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date: '2025-08-21'
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- 《Through the Looking Glass》
- 《Frederick Appelbaum的著作》
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speaker: Dwarkesh Patel
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summary: 本期访谈中，NewLimit联合创始人Jacob Kimmel深入探讨了人类为何会衰老，并从进化生物学角度提出了三大原因：高风险率、亲缘选择与优化限制。他详细介绍了NewLimit如何通过表观遗传重编程来逆转细胞衰老，并阐述了AI模型在加速药物发现中的关键作用。此外，Kimmel还讨论了药物递送的挑战与未来方向，以及长寿疗法对医疗经济和制药行业商业模式的深远影响，包括Eroom定律和按效果付费等创新模式。
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title: 进化让我们快速衰老死亡；我们可以改变它 — Jacob Kimmel
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今天，我很高兴能采访 **Jacob Kimmel**，他是 **NewLimit** 的总裁兼联合创始人。**NewLimit** 致力于通过表观遗传重编程，使细胞恢复到年轻状态。Jacob，非常感谢你来参加播客。

非常感谢邀请我。期待这次对话。好的，第一个问题。从第一性原理来看，为什么进化如此轻易地抛弃我们？我知道进化关心我们的孩子。但如果我们拥有更长、更健康的寿命，我们就能拥有更多的孩子，对吗？我们可以更长时间地照顾他们，也可以照顾我们的孙辈。抗衰老药物是否会产生某种多效性效应，反而会阻碍我们保持年轻？

### 进化未优化长寿的三大原因

我认为可以从几个不同的角度来探讨这个问题。首先，你必须思考，什么选择压力会让人活得更久，并在更长时间内保持更高的健康水平？这种选择压力是否存在？其次，是否存在任何反向选择压力，实际上在阻碍长寿？第三，这其中还涉及优化器的约束。如果我们将基因组视为一组参数，将自然选择视为优化器，那么这种优化方式就会存在一些约束。你一次只能进行这么多突变，并且必须以特定方式利用更新基因组的步骤。

从几个不同方向来看，可能的正向选择会是什么？正如你所强调的，它可能类似于：“如果我能延长个体的寿命，他们就能拥有更多的孩子，更有效地照顾这些孩子。那么这个基因组应该更容易在人群中传播。”

### 高风险率限制长寿选择

如果在这里尝试进行进化模拟的思维实验，挑战在于：一个人需要生活在什么样的条件下，才能让这种表型被选择，以及这种情况会多久发生一次？这把我们带回到一些非常假设性的问题。例如，在人类和灵长类动物进化的绝大多数时间里，基线**风险率**（hazard rate: 在任何给定一天死亡的可能性）是多少？风险率简单来说就是“你每天死亡的可能性是多少？”它包含了所有因素：衰老引起的疾病、被老虎吃掉、从悬崖上摔下、脚被石头划伤感染致死等等。

根据我们掌握的最佳证据，基线风险率非常非常高。即使没有衰老，你也几乎不可能达到健康可能性的上限，而衰老正是其中一个主要限制因素。在人群中，能够活到生命后期、并利用一些进化更新来延长寿命的个体相对有限。因此，流向基因组的梯度信号量并没有人们直观认为的那么高。

### 智力发展与高风险率的权衡

关于这一点，预测人工智能的人经常讨论进化为了优化智力付出了多大努力，以及优化智力同时会阻止进化选择哪些事物。因此，即使智力在这个宇宙中是相对容易构建的东西，进化也需要很长时间才能达到人类水平的智力。而且，如果智力真的很容易，那么可能意味着我们将获得超智能和木星级智能等等，天空才是极限。一个论点是产道大小等，或者我们必须将大部分资源用于免疫系统。

但你刚才暗示的是一个独立的论点：如果风险率很高，那就意味着你不能做太久的孩子。孩子们随时都会死去，你必须成为成年人才能生育自己的孩子。你必须为群体贡献资源，不能只是一个寄生虫。你需要获取卡路里，去丛林里采摘浆果。如果你只是学习50年，你就会在自己有孩子之前死去。显然，人类的大脑比其他灵长类动物更大，我们的青春期也更长，这有助于我们利用大脑提供的额外能力。但如果青春期过长，你就会在有孩子之前死去。如果无论如何都会发生这种情况，那么把大脑做得更大有什么意义呢？也就是说，也许智力比我们想象的要容易，而且有许多偶然的原因导致进化没有像它本可以的那样努力地优化这个变量。

我完全同意这个论点。在生物学中，当你试图设计一个给定特性时，无论是更长时间保持健康，还是让某个东西更智能……即使在微观层面，试图设计一个系统以高效率生产蛋白质也是如此。你总是要先问自己：“进化是否花费了大量时间来优化这个？”如果是，我的工作将异常艰难。如果不是，可能存在一些唾手可得的成果。这是一个很好的论点，解释了为什么智力可能没有被强烈选择。寿命论点在一定程度上也反映了智力。你开始问：“如果我的智力能够随着时间的推移而复合，例如，在某个假想的宇宙中，我的流体智力在我的生命周期中持续更长时间……”如果人群中达到65岁的人数非常少，你就不一定会选择那些导致流体智力在晚年得以保留的等位基因。

### 流体智力与重大发现的年龄分布

这是我关于生命周期中发现现象学的一些有趣现象的个人假设的一部分。有一些著名的结果。例如——我可能会把确切的年龄说得有点不准确——但在数学领域，大多数伟大的发现大约发生在30岁之前。为什么会这样？这说不通。你可以列举许多社会原因。也许你变得墨守成规，你的老师让你在那时限制了思维。但真的，这种情况跨越了几个世纪吗？这在世界各地许多不同的独特文化中都适用吗？这在东方和西方文化中都适用吗？这对我来说似乎不太可能。一个更简单的解释是，无论出于何种原因，我们的**流体智力**（fluid intelligence: 解决新问题、适应新情境的能力，不依赖于已学知识）在大约人类进化过程中人口规模最大的时期达到最大化。

如果你必须选择一个流体智力被最强烈选择的年龄，那可能是在25或30岁左右。这大概是进化大部分时间里，大型群体中成年人的年龄。这里有很多理由认为，现代人类的许多特征与我们的寿命长短之间存在相互作用，以及这如何决定我们一生中出现和消失的一些特征。从某种意义上说，这是一个非常有趣的**强化学习**（Reinforcement Learning, RL: 一种机器学习范式，通过与环境互动学习最优行为策略）问题。这是一个长时程强化学习问题，20年的时间跨度，然后有一个标量值，表示你拥有的孩子数量，我猜是存活下来的孩子等等。如果你听朋友说过，即使是持续一两个小时的非常中间的目标，强化学习在这些模型上有多么困难，那么任何信号能够跨越20年的时间跨度传播，都是令人惊讶的。

### 智力成就的“奇迹年”现象

关于流体智力达到顶峰的观点，不仅在许多领域，成就的巅峰期都在30岁之前。在许多情况下，如果你看看有史以来最伟大的科学家，他们许多最伟大的成就都发生在同一年。是的，**奇迹年**（annus mirabilis: 指一个人或一个时期内取得非凡成就的一年）。是的，没错。是的，没错。**牛顿**（Isaac Newton）在21岁时就完成了光学、引力、微积分的研究。

你知道**亚历山大·冯·洪堡**（Alexander von Humboldt）的故事吗？不知道。**亚历山大·冯·洪堡**是历史上最著名的科学家之一，现在却有点被遗忘了。他曾有一次南美探险，攀登了**钦博拉索山**（Mount Chimborazo），当时很少有欧洲人做到过。他观察到了在不同纬度和海拔高度重复出现的各种生态层。这使他形成了对生态系统中不同层次植物选择机制的理解。那次探险是他整个职业生涯的基础。当你看到以“洪堡”命名的事物时，你就会明白这个人有多么有名，它通常指的是**亚历山大·冯·洪堡**。这并不是一个庞大、繁荣的德国家族姓氏，碰巧非常常见。他就是那一个人。所以，真的可以说，他是在那一个独特的年份里构思了我们现代植物学和选择压力的许多理解。

### 亲缘选择与衰老作为正则化项

有趣。这是进化故事的三个组成部分之一。进化故事的下一部分是：“有什么东西在阻碍长寿吗？”我们假设我说的都是错的。我还能提出一个论点，说明进化可能没有最大限度地优化我们的长寿吗？一个出现的论点是，我不知道人们在这里构建的一些数学模型有多强。你会发现人们用相同的想法来支持和反对。但有一种叫做**亲缘选择**（kin selection: 个体通过帮助亲属的生存和繁殖来传播自己的基因）的观念。

如果你采取自私基因的世界观——即基因组真正优化的是基因组的传播，而不是试图优化任何一个个体——那么优化长寿实际上是一个相当棘手的问题，因为你有一个讨厌的正则化项。如果你能让群体中的一个成员活得更久，但你却没有抵消他们随着时间推移而下降的适应度——这意味着你可能延长了最大寿命，但没有完全消除衰老——那么这个人边际年份对基因组贡献的净卡路里数量，以及他们自身的卡路里消耗，会少于你允许该个体死亡，并实际上拥有两个20岁的后代的情况。因此，有一种观点认为，一个人口如果存在大量年迈个体，即使他们确实在生命后期保持了生育能力，实际上对基因组的增殖也是净负面的，基因组应该优化在最大适应度下的周转率和人口规模。

我喜欢将衰老视为一种长度正则化器的想法。人们可能熟悉这样的概念：当公司训练模型时，会有一个正则化器，规定“你可以进行思维链，但不要让思维链太长。”你是在说你一生中消耗的卡路里数量，就是这样一个正则化器吗？这很有趣。第三点是……第三部分基本上是优化约束。

### 优化约束与传染病压力

所以，这里另一个机器学习的类比很有帮助。一个两层神经网络在技术上是一个通用逼近器，但我们永远无法以这种方式实际拟合它们。为什么会发生这种情况？人们会挥手示意，但这基本上归结于我们不知道如何优化它们，即使你可以在形式上证明它们是通用逼近器。我认为我们的基因组作为参数，进化作为优化算法，也面临类似的优化挑战。其中之一是你的突变率基本上限制了你可以采取的步长。

所以，如果你想象在每一代，你都会得到一些输入，你可以选择一些等位基因。基因组中变异的最大数量由你的突变率决定。如果你把突变率调得太高，你可能会得很多癌症，所以你会被淘汰。如果你把它调得太低，你就无法适应任何东西。你最终会找到一个折衷点，但这限制了你的总步长。然后，你可以并行筛选的变异数量基本上受限于你的种群规模。因此，在进化的绝大多数时间里，也有许多力量限制着种群规模。

基因组选择的主要来源之一是预防传染病。似乎当你研究早期现代人的历史时，传染病实际上塑造了我们许多人口结构。有很多压力促使这些步长，这些基因组的更新，真正优化对传染病的保护，而不是其他事物。即使你认为关于长寿缺乏正向选择以及可能存在一些负向选择的第一和第二个论点是错误的，你仍然可以基于这些优化约束，构建一个合理的论点，解释为什么人类不会永生，以及为什么基因组没有对此进行优化。你不仅要想象正向选择存在且负向选择不存在，而且当你思考基因组正在优化的所有事物的加权损失项时，长寿的权重足够高以至于重要。即使你认为它存在，如果你只是想象λ（权重）更有效地偏向传染病抵抗力，那么你就可以为自己构建一个论点。

### 衰老：进化未优化的难题

因此，我认为当我们开始问“为什么我们不能永生，为什么进化没有解决这个问题？”时，你实际上必须思考一个极其偶然的场景：正向选择存在，负向选择缺失，并且我们大量的进化压力都指向长寿，以解决这个极其困难的问题，从而构建一个反事实，即长寿在现代人类中被选择并出现，并且我们是最佳的。

所以我认为这使得人类的衰老、长寿和健康真正属于进化尚未优化的这类问题。因此，相对而言，相对于进化已经解决的问题，尝试干预并提供健康应该相对容易。在许多方面，现代药物的存在，它们极其简单——我们针对基因组中的单个基因，并同时在所有地方将其关闭——这些药物为个体提供了巨大的益处，这是另一种积极的证据。抗生素是更清晰的例子，因为这是进化非常关心的事情。感觉抗生素应该是……为什么人类没有进化出自己的抗生素？

### 抗生素与红皇后假说

是的，这是一个我以前从未听过的好问题。抗生素从何而来？正如你所说，我们可以合成它们。它们主要是其他细菌或真菌的代谢产物。想想**青霉素**（penicillin: 一种广谱抗生素）的故事。发生了什么？**亚历山大·弗莱明**（Alexander Fleming: 英国细菌学家，青霉素的发现者）在一个培养皿中发现了一些真菌。真菌分泌了这种青霉素抗生素化合物。所以真菌附近没有细菌生长。他说他有一个“灵光一闪”的时刻：“天哪，它们可能正在制造某种杀死细菌的东西。”没有表面上的理由能让你想象不出将抗生素盒编码到哺乳动物基因组中。

你遇到的部分挑战是，你总是在进行进化竞争。有一种叫做**红皇后假说**（Red Queen hypothesis: 在进化军备竞赛中，物种必须不断进化才能维持其相对地位）的说法。这是对**刘易斯·卡罗尔**（Lewis Carroll）的著作**《爱丽丝镜中奇遇记》**（Through the Looking Glass）中红皇后为了保持原地而拼命奔跑的故事的影射。当你观察病原体与宿主的相互作用，或者细菌和真菌之间争夺相同生态位的竞争时，你会发现它们在相互竞争中进化得非常迅速。这是一场军备竞赛。每当细菌进化出一种新的逃避机制，占据该生态位的真菌就会进化出一种新的抗生素。

### 微生物的快速进化与人类的局限

之所以两者之间存在这种竞争性，部分原因在于它们都拥有非常庞大的种群规模，就每单位消耗资源所含的基因组数量而言。你随手拿起的一滴水中就有数万亿个细菌，数万亿个基因组拷贝。这是大规模的模拟并行计算。同时，它们可以承受非常高的突变率，因为它们是原核生物，没有多个细胞。如果一个细胞突变过多而无法存活，或者生长过快，它并不会真正损害整个种群和基因组。

然而对于像你我这样的后生动物，即使我们只有一个细胞发生过多突变，它也可能变成癌症，最终杀死整个生物体。我想要表达的是，细菌和其他类型的微生物非常适应构建这些复杂的代谢级联反应，这些反应对于制造抗生素等物质是必需的。维持相同的突变率和种群规模对于维持竞争至关重要。即使我们人类基因组偶然制造出一种抗生素，大多数病原体也可能会很快地围绕它发生突变。

### 历史上的“原始抗生素”与基因组印记

这应该意味着在进化史上存在数百万种“原始抗生素”，它们本可以作为抗生素，但现在，基本上所有细菌都已围绕它们进化。我们是否看到了这些历史抗生素的证据，即某些真菌曾产生过，而细菌围绕它们进化，并且在它们的DNA中留下了残余证据？

我在这里有点超出我的知识范围，但我强烈假设是的。我今天无法指出直接证据。有一些这样的例子。例如，对抗感染它们的病毒（噬菌体）的细菌，拥有像 **CRISPR**（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats: 一种基因编辑技术）这样的系统。你实际上可以去查看间隔区，即告诉CRISPR系统“你攻击哪个基因组？在哪里切割？”的单个引导序列。你会发现其中一些引导序列非常古老。这似乎表明这种细菌基因组可能很久没有遇到过那种特定的病原体了。

所以你实际上可以通过查看这些序列，了解进化战争的历史，了解基因组历史中发生的各种冲突。在哺乳动物中，我了解得更清楚一些，我们确实有病原体和宿主共同进化的例子。想象一下，你有一些抗病原体基因A在对抗病毒X。然后你实际上会更新。现在你有了病毒X'和抗病原体基因A'。现在病毒X'消失了，但病毒X仍然存在，我们已经失去了对抗它的能力。这些例子确实发生过。人类基因组中有一个突出的例子。

### TRIM5alpha基因：进化中的权衡与失落

我们有一个叫做**TRIM5alpha**的基因。它实际上结合了一种不再存在的内源性逆转录病毒，但这种病毒曾一度被一群研究人员复活。事实证明，情况确实如此。我们有这个内源性基因，它基本上像棒球在手套里一样紧密地包裹着病毒的衣壳，阻止其感染。

结果发现，如果你查看该基因的进化史，并追溯到猴子，你实际上可以发现，它以前的一个迭代抑制了**SIV**（Simian Immunodeficiency Virus: 猴免疫缺陷病毒），它是人类**HIV**（Human Immunodeficiency Virus: 人类免疫缺陷病毒）的近亲。旧世界猴子实际上不会感染SIV，而新世界猴子和人类显然会感染。所以，似乎发生的情况是——你可以在TRIM5alpha中进行一些突变并发现这是真的——TRIM5alpha曾经在灵长类基因组中保护宿主免受类似HIV的病原体侵害。然后，这种巨大的内源性逆转录病毒带来了挑战。情况如此糟糕，以至于基因组为了限制这种内源性逆转录病毒，失去了对抗这些类似HIV病毒的能力。

你可以看到这一点，因为这种逆转录病毒整合到我们的基因组中。在我们的DNA代码中，到处都有这种病毒的潜伏拷贝，就像半截尸体一样。然后这种特定的逆转录病毒灭绝了。原因不明，没人知道为什么。但我们没有重新更新我们的宿主防御机制来再次对抗HIV。所以我们现在的情况是，你可以进入人体细胞，对TRIM5alpha基因进行几次编辑。它目前正在保护我们免受一种不再存在的病毒的侵害。你可以将其编辑回来，以显著限制HIV。所以有很多例子。你可以想象抗生素也一样，比如“嘿，这种特定的防御机制消失了，因为病原体进化出了自己的防御机制。”嗯，病原体可能很久以前就失去了那种防御机制。如果你能提取出那种历史上的抗生素，那种历史上的抗真菌剂，它可能实际上仍然有效。

### 基因复制：进化的“复制粘贴”机制

每代每个碱基对的突变率不是十亿分之一左右吗？相当低。你是在说在我们的基因组中，我们可以找到一些扩展序列，它们编码了如何特异性结合SIV这种病毒。为了获得一个多碱基对序列，你需要大量的进化信号……所以每个核苷酸都必须连续突变，才能最终得到结合SIV的序列。这似乎几乎不可能。我想进化是有效的，所以我们可以产生新基因，但这到底是如何运作的呢？

一个很好的解释，可以帮助理解许多进化过程以及你如何适应新环境、新病原体，那就是**基因复制**（gene duplication: 基因组中某个基因或基因片段被复制，产生多个拷贝的现象）是可能的。这解释了很多。如果你观察基因组中的大多数基因，它们实际上至少在进化的某个时刻起源于一个复制事件。这意味着你有一个基因A，它正在执行某种任务，然后出现了一些新的环境问题。也许是缺乏某种特定营养来源，也许是病原体在挑战你。

也许基因A，如果它能投入所有的“能量”，并且你对其进行突变以解决这个新问题，可以通过最少量的突变来适应。但这样你就会失去它的原始功能。所以我们的基因组有一个很好的特性，就是它可以复制粘贴。所以偶尔在进化中会发生复制粘贴事件。现在我有了两个基因A的拷贝，我可以在原始拷贝中保留我的原始功能。然后这个新拷贝可以相当自由地突变，因为它没有强大的选择压力。所以大多数突变可能是无效的。我有两个基因拷贝，可以在其中积累大量突变。没有什么真正不好的事情发生，因为我有我的备用拷贝，我的原始拷贝。所以你最终可能会出现**遗传漂变**（drift: 基因频率在小种群中随机波动）。

### 突变与适应性的权衡

你是在说，即使每个碱基对的突变率可能是十亿分之一，如果你有100个基因拷贝，那么一个基因的突变率，或者与你目标序列的汉明距离（Hamming distance）较低的序列的突变率，实际上可能相当高，并且你实际上可以得到目标序列。这不是说基本突变率会上升，也不是说DNA聚合酶更容易出错，或者你只是将其加倍。

这是真的，但我不认为这是主要机制。使进化难以解决问题的主要机制之一是，如果一个突变破坏了一个基因。在编辑路径的某个地方，假设有三个编辑可以将宿主防御基因从限制SIV变为限制这种新的讨厌的PT内源性逆转录病毒。那么，如果一个编辑只是破坏了基因，两个编辑只是破坏了基因，三个编辑修复了它，进化就很难找到一条路径，让你能够进行前两个编辑，因为它们对适应度是净负面的。所以你需要一些非常奇怪的偶然情况。通过复制，你可以创建一个场景，其中前两个编辑完全可以容忍，它们对适应度没有影响。你有你的备用拷贝，它正在执行它的工作。

尽管突变率很低，但其中一些编辑实际上并不大。我可能会忘记例如TRIM5alpha中这种特定现象的编辑次数，但它在几十次左右。并不是说你需要大规模的千碱基（kilobase）重排。它实际上是相当少量的编辑。基本上，你只需比对新世界猴子与旧世界猴子以及人类中这个基因的序列，你会发现高度的保守性。从概念上讲，是否存在一个基因家族的系统发育树，其中有转座子和基因本身，但也有汉明距离较低的后代基因？是否存在某种概念上的分类方式？

你可以根据彼此的同源性来排列人类基因组中的基因。你会发现，即使在我们当前的基因组中，即使没有完整的历史记录，也有许多基因很可能是复制事件的结果。一个你可以自己检查的简单方法就是查看基因的名称。你经常会看到类似基因一、基因二、基因三，或者类型一、类型二、类型三这样的命名。如果你再去查看序列，有时这些名称是由于它们在共同通路中被发现而产生的，彼此之间没有任何关系。很多时候，是因为这些序列实际上非常相似。

真正可能发生的是，它们通过复制事件进化，然后可能与其他一些基因进行了交换。最终你得到了这些非常相似、高度同源但现在具有专门功能的基因。所以当进化需要解决一个新问题时，它不必从头开始。它从编码一个接近解决这个问题的基因的参数的最后一个拷贝开始。好的，我们复制粘贴它，然后迭代并对这些参数进行微调，而不是从“从头开始，基因组中某个随机的序列片段必须成为一个基因”开始。这太引人入胜了。回到衰老。你得取消你晚上的计划了。我有很多问题要问你。继续说吧。

### 衰老非单因论：NewLimit的表观遗传重编程

你给出的第二个原因是，对那些变老但仍然活着的人存在选择压力，但他们的适应度略低。从卡路里摄入的角度来看，他们是次优的，他们能为群体收集的卡路里数量更少。这就是人们喜欢思考他们祖父的方式。次优的卡路里提供者。你可能担心长寿治疗对你自身身体的影响是，你只会修复衰老过程的一部分，而不是全部。

你似乎在说，你实际上认为这是一种抗衰老程序默认的工作方式，因为这就是进化没有优化它的原因。我们只修复了衰老过程的一半，而不是全部。然而，有时我听到长寿倡导者会说：“不，我们会解决所有问题。会有一个源头解释所有衰老，我们会解决它。”而你的进化论点，即进化为什么没有优化抗衰老，依赖于衰老实际上不是单一原因的，而且进化并没有费心去修复衰老的单一原因。

没错。我不认为衰老存在单一原因的解释。我认为分子调控的多个层面解释了很多。例如，我现在致力于研究**表观遗传学**（epigenetics: 研究不改变DNA序列但影响基因表达的可遗传变化），并试图改变细胞使用的基因，因为我认为这解释了很多。但并不是说存在某个上游的“坏基因X”，我们只需将其关闭，衰老问题就解决了。

最可能的结果是，当我们最终开发出能够延长我们每个人健康的药物时，它不会一次性解决所有问题。不会有单一的“灵丹妙药”。相反，你将拥有能够为你的生命增加多年健康寿命的药物，这些是你无法通过其他方式获得的年份。但它不会同时修复所有问题。对于第一种药物，你仍然会经历一定程度的随着时间推移的衰退。这给你一个例子，如果你将进化视为这种拟人化背景下的药物制造者，它解释了为什么它可能没有立即被选择。

那么进化没有选择衰老。你们在 **NewLimit** 采取什么方法，认为最有可能找到衰老的真正原因？我们正在研究一种叫做**表观遗传重编程**（epigenetic reprogramming: 通过改变表观遗传标记来重置细胞状态，使其恢复年轻或特定功能）的技术，它广义上是利用被称为**转录因子**（transcription factors, TFs: 调节基因表达的蛋白质，通过结合DNA特定区域来开启或关闭基因）的基因。我喜欢把它们想象成基因组的“乐队指挥”。它们本身不直接执行许多功能，但它们结合DNA的特定片段，然后告诉哪些基因开启，哪些基因关闭。它们最终会在DNA顶部和DNA包围的一些蛋白质上放置化学标记。

### 表观基因组：细胞功能与衰老的关键

这就是其中一个答案，这个特定的调控层被称为**表观基因组**（epigenome: DNA和组蛋白上的化学修饰，影响基因表达但不改变DNA序列）。它是这个基本生物学问题的答案：为什么我所有的细胞都拥有相同的基因组，但最终却执行着非常不同的功能？你的眼球和你的肾脏拥有相同的代码，但它们却执行着不同的功能。这听起来可能有点简单，但最终，这是一个相当深刻的认识。表观遗传密码才是细胞定义其功能真正重要的东西。它告诉细胞从你的基因组中调用哪些基因。

现在相对明显的是，表观基因组会随着年龄的增长而退化。它会发生变化。随着你年龄的增长，告诉细胞使用哪些基因的特定标记会发生变化。这意味着细胞无法在正确的时间使用正确的遗传程序来响应其环境。你因此更容易患病，对你可能经历的许多损伤抵抗力更弱。我们的希望是，通过将表观基因组重塑回你年轻时（发育后）的状态，你将能够解决各种不同的疾病，其中一个主要促成因素是细胞的功能不如你生命早期。

我们正在通过寻找这些转录因子的组合来解决这个问题，这些组合能够实际重塑表观基因组，使它们能够结合到DNA中正确的位置，然后将化学标记恢复到你年轻时的状态。如果你只是通过这些具有多种效应的转录因子对细胞状态进行广泛改变，细胞状态的其他方面是否也可能以有害的方式同时被修改？或者它对细胞状态的影响会是直接的吗？我多么希望它是直接的。不，这很有可能。这些转录因子中的每一个都结合基因组中数百到数千个位置。

### 衰老逆转的复杂性与Yamanaka因子的局限

一种思考方式是，如果你将基因组想象成细胞功能的基本组成部分，那么这些转录因子就像线性代数中的基组。它是不同基因的不同组合和不同权重。它们中的大多数都针对相当广泛的程序。不能保证衰老实际上是沿着这个特定基组中的任何一个向量完美移动的。因此，要找到一个能够让你逆转的组合可能有点棘手。同样，进化也不能保证它只是一个简单的重置。

这实际上是我们试图发现这些转录因子药物组合过程中的一个关键部分，我们可以开启它们，确保它们不仅能使衰老细胞恢复到年轻状态……我们通过几种不同的方式来衡量。一种是简单地测量这些细胞正在使用哪些基因。它们随着年龄增长会使用不同的基因。你可以通过对所有mRNA进行测序来测量，mRNA是基因在给定时间在基因组中被利用的表达形式。你会看到衰老细胞使用不同的基因。我能让它们恢复到年轻状态吗？通俗地说，我们称之为“看起来像”检测。我能让一个衰老细胞根据它使用的基因看起来像一个年轻细胞吗？

更重要的是，我们深入到功能层面。我们测量：“我能否让一个衰老细胞像年轻细胞一样，在体内执行其功能，其客观角色？”这些是你治疗疾病真正关心的关键问题。我能让一个**肝细胞**（hepatocyte: 肝脏的主要细胞类型，负责代谢、解毒和蛋白质合成）在你的肝脏中更好地发挥功能，使其能够处理你摄入的食物等代谢物，以及处理酒精和咖啡因等毒素吗？我能让一个T细胞对体内存在的病原体和其他抗原做出反应吗？这些是我们衡量衰老的方式。

我们不仅要确保我们发现的转录因子组合在这些方面具有积极作用，而且还要测量可能出现的任何潜在有害作用。存在一些经典例子，你可以在转录组层面看似逆转细胞的年龄，但同时，你可能正在改变该细胞的类型或身份。

**山中伸弥**（Shinya Yamanaka: 日本诺贝尔奖得主，发现诱导多能干细胞）是一位科学家，他在2012年因其在2007年左右所做的一些工作而获得诺贝尔奖，他发现你只需使用四种转录因子，通过开启这四个基因，就能将一个成年细胞完全变回一个年轻的**胚胎干细胞**（embryonic stem cell: 具有分化成体内任何细胞类型潜力的细胞）。这是一个相当惊人的存在性证明，表明你只需开启四个基因，就可以同时重编程细胞的类型和年龄。在基因组中20000个基因，数千万个生物分子相互作用中，仅仅四个基因就足够了。这是一个令人震惊的事实。我们实际上已经知道多年，你可以重编程细胞的年龄。

挑战在于，正如你所暗示的，你同时还在做其他很多事情。你正在改变它的类型，这可能是病理性的。如果你在体内这样做，它可能会导致一种叫做**畸胎瘤**（teratoma: 一种含有多种组织类型的肿瘤，通常由未分化的多能干细胞引起）的肿瘤。所以我们不仅在细胞使用的基因层面进行测量。你是否仍然看起来是正确的细胞类型？你仍然是肝细胞吗？你仍然是T细胞吗？如果不是，那可能就是病理性的。你还可以利用这些相同的信息来检查可能出现的许多其他病理。我是否以一种有害的方式使这个T细胞过度炎症？我是否使这个肝细胞可能发生肿瘤性增殖，即使在生物体健康且未受损的情况下也过度增殖？你可以在基因表达程序层面以及功能上检查这些。在将这些分子注入人体之前，你实际上只需在动物体内进行功能检查。你列出可能遇到的风险清单。这里是它可能产生毒性的方式，这里是它可能导致癌症的方式。我们能否确定性地、经验性地测量出这种情况没有发生？

### AI模型在抗衰老研究中的必要性

这是一个愚蠢的问题，但它会帮助我理解为什么需要人工智能模型来完成所有这些工作。你提到了**山中因子**（Yamanaka factors: 山中伸弥发现的四种转录因子，用于诱导多能干细胞）。据我理解，他识别这四种转录因子是这样做的：他找到了在胚胎细胞中高表达的24种转录因子，然后他将它们全部开启在一个体细胞中。基本上，他系统地从这组因子中移除，直到找到仍然能诱导细胞成为干细胞的最小集合。这不需要任何花哨的人工智能模型。为什么我们不能对在年轻细胞中比老年细胞中表达更多的转录因子做同样的事情，然后不断从中排除，直到找到那些仅仅使细胞年轻化所需的因子呢？

我多么希望它如此简单。你完全正确。**山中伸弥**能够以相对小的团队，相对少的资源，完成这项非凡的壮举。完全值得一问：为什么类似的程序不能用于重编程细胞状态的任意问题？无论是试图让衰老细胞表现得像年轻细胞，还是让病变细胞表现得像健康细胞，为什么你不能只选择24个转录因子并随机筛选它们？

我认为山中伸弥的问题有两个特点，使其适合那种探究，而许多其他类型的问题则不具备这些特点。这就是为什么他是一位如此杰出的科学家。大多数科学都是问题选择。你不会在某个年龄之后在移液或进行实验方面变得更好，但你会更擅长选择做什么。他在这方面非常出色。第一个特点是，在他研究的特定案例中，衡量成功标准是微不足道的。他从体细胞开始，在这种情况下是一种**成纤维细胞**（fibroblast: 一种结缔组织细胞，产生胶原蛋白和其他细胞外基质），它被定义为当你研磨组织时，会粘附在玻璃上并在培养皿中生长的细胞。这听起来很花哨，但它是一个非常简单的东西。

他从成纤维细胞开始，你可以在显微镜下观察它们，仅凭外观就能看出它们是成纤维细胞。然后他正在重编程的细胞是胚胎干细胞。这些细胞很小，大部分是细胞核。它们生长得非常快。它们看起来不同，它们会从培养皿中脱离，长成三维结构。它们表达一些基因，这些基因根据定义永远不会在成纤维细胞中开启。他进行实验的方式是，他只是建立了一个简单的报告系统。他取了一个在成纤维细胞中永远不应该开启、只在胚胎中开启的基因，并在它后面放了一个小报告基因，这样当你向这些细胞倾倒化学物质时，它们就会变蓝。然后他在许多许多培养皿中进行了这个实验，使用了数百万计的细胞。

### 衰老研究的挑战：测量与扩增

这个问题的第二个真正关键特征是，他正在转化的那些细胞会扩增。它们分裂和生长得非常快。为了找到一个成功的组合，你几乎不需要它高效。山中伸弥最初发表的效率，即培养皿中从体细胞转化为诱导多能干细胞（即回到干细胞状态）的细胞数量，大约是万分之一或十万分之一，即0.01%或0.001%。如果这些细胞不生长，不疯狂增殖，你可能永远无法检测到你实际上找到了任何成功的东西。正是因为一旦成功就很容易测量，而且即使在非常罕见的情况下（百万分之一）成功也能扩增并被检测到，所以这种方法才适合他的特定方法。

实际上，他会把这些因子或这组24个减去一些数量的因子（最终减少到四个）倾倒到一组细胞上，在大约30天的时间里，培养皿中只有少数细胞（用手指都能数得过来）会实际重编程。但它们会疯狂增殖。它们形成这些大的菌落。这是一个单细胞增殖并形成许多自身的拷贝。它们形成这些菌落。你可以通过将培养皿举到光线下，寻找底部不透明的小点，用肉眼看到它们。你不需要任何花哨的仪器。然后你可以用这种特定的染料染色它们，它们会根据他设定的基因报告系统变蓝。

我们审视问题的这些关键特征，并选择我们感兴趣的任何其他问题。我对衰老感兴趣，所以我就用它来解释。测量细胞年龄成功可能性或是否成功的难度有多大？事实证明，在区分功能方面，年龄比实际比较两种细胞类型要复杂得多。一个衰老的肝细胞和一个年轻的肝细胞，从表面上看，实际上非常相似。它们之间的区别实际上非常微妙。没有一个简单、微不足道的系统，你可以只标记你最喜欢的基因，或者你可以……让年轻细胞癌变。它们会生长。让衰老细胞癌变，然后它们就会生长。**Dwarkesh**，你为我解决了这个问题。

没有简单的方法可以判断你是否成功。你实际上需要一个相当复杂的分子测量。对我们来说，一项真正的关键使能技术——我认为我们的方法在其出现之前是不可能实现的——就是所谓的**单细胞基因组学**（single-cell genomics: 在单个细胞水平上分析基因组、转录组等）。你现在可以取一个细胞，将其撕开，测序它正在使用的所有mRNA。在单个细胞层面，你实际上可以测量它们在给定时间正在使用的每个基因，并获得细胞状态的真正完整图像，它正在做的一切，以及与其他特征的大量互信息。

### AI模型与转录因子组合空间的探索

从这个图谱中，你可以训练一个模型，以非常高的性能区分年轻和衰老细胞。事实证明，没有一个基因具有相同的特征。与**山中伸弥**的案例不同，单个基因的开启或关闭是一个惊人的二元分类器，在衰老研究中，你没有这种易于检测成功的特征。第二个特征是，正如你所强调的，我们不能仅仅将这些细胞转化为癌细胞。成功不会放大。在某些方面，药物的标准比山中伸弥在实验室发现中实现的更高。

你不能只有0.001%的成功率，然后等待细胞大量生长，以治疗患者的疾病，或使他们的肝脏更年轻，免疫系统更年轻，内皮更年轻。你需要它在许多细胞中同时具有相当高的效率。正因为如此，我们没有山中伸弥那样的奢侈，可以只使用相对少量的因子，并在其中找到一个效率相当低的成功案例。我们实际上需要搜索更广泛的转录因子空间才能成功。当你开始玩这个游戏时，你会想“有多少个转录因子？”大约在1000到2000之间，这取决于你如何划定界限。发育生物学家喜欢在喝啤酒时争论这个问题，但我们暂且称之为2000个。

你想选择一些组合。假设你猜测可能需要一到六个因子。可能的组合数量大约是10^16。如果你在餐巾纸背面做任何数学计算，为了筛选所有这些组合，你将需要进行比迄今为止全世界所有实验累积的单细胞测序多出许多数量级的测序。仅仅穷举式地进行是不可行的。这就是拥有能够预测这些干预措施效果的模型发挥作用的地方。如果我能进行稀疏采样，我可以测试大量的这些组合。

我可以开始学习给定转录因子对衰老细胞的作用关系。它会使细胞看起来更年轻吗？它会保留相同的类型吗？我可以在组合中学习这些。我可以开始学习它们的相互作用项。现在我可以使用这些模型来实际预测我尚未看到的所有组合，哪些最有可能给我想要的状态。你实际上可以将其视为一个生成问题，并开始采样并询问这些组合中哪些最有可能将我的细胞带到状态空间中的某个目标目的地。在我们的案例中，我希望将一个衰老细胞带到年轻状态，但你也可以想象一些任意的映射。

随着你遇到这些更复杂的问题，你不再拥有**山中伸弥**所受益的相同特征，即能够非常容易地测量成功——你甚至可以用肉眼看到，不需要显微镜——以及扩增。当你进入这些更具挑战性的问题时，你将需要能够搜索更大比例的空间才能达到更高的标准。

### 转录因子：进化的“杠杆”

所以我们可以把这些转录因子看作是基方向，你可以得到一点这个，一点那个，以及一些组合。进化设计了这些转录因子来……这是你的主张吗？它们具有相对模块化、自包含的效应，以可预测的方式与其他转录因子协同作用，因此我们可以利用这个相同的“把手”来实现我们的目的？

这正是我的论点。一个证据是，这就是发育的工作方式。想想看，这很疯狂，但你我最初都只是一个单细胞。然后我们是一团未分化的细胞，它们都一模一样。不知何故，我们变成了拥有数百种不同细胞类型、执行着非常不同功能的人类。当你观察发育如何指定这些独特的细胞命运时，它是通过这些转录因子群来实现的，每个群都识别一种独特的类型。在许多情况下，指定非常不同命运的转录因子群（集合）实际上彼此非常相似。

进化已经优化到只需在一个组合中替换一个转录因子，就能产生相当不同的效果。你会在序列或基因集空间中看到这种局部变化，导致输出发生相当大的全局变化。同样，许多这些转录因子在基因组中是重复的。因为突变是随机的，并且在给定时间在序列层面本质上是微小的变化，进化需要一个底物，在这个底物上，为了有效运作，这些微小的变化可以产生相对较大的表型变化。否则，在进化史上，需要很长时间才能在基因的某个重复拷贝中积累足够的突变，从而进化出一种新的、有趣功能的转录因子。

我认为在大多数生物学案例中——由于进化的约束，即微小的编辑需要导致有意义的表型变化——我们实际上处于一个相对有利的通用、梯度优化器机制。说进化正在使用梯度有点夸大其词，但确实存在一个系统。如果你听说过**进化策略**（evolution strategies: 一种优化算法，通过对参数的随机扰动和评估来寻找最优解），它基本上是通过无法对损失函数进行梯度计算来优化参数。所以你制作大量参数副本，随机修改它们，然后计算参数相对于损失的梯度，这样你就可以在该空间中进行梯度计算。这就是我设想进化工作的方式。所以你需要大量的这些微小编辑来实际让你在最终输出方面拥有有意义的步长。

有趣。你就像在设计一个小的**LoRA**（Low-Rank Adaptation: 一种用于微调大型预训练模型的参数高效方法）。某种程度上是这样。也许这有点过于“大开脑洞”了，但基因组为什么会有转录因子呢？有什么意义？为什么不直接让每次你想要一种新的细胞类型时，就设计一些新的基因盒或一些全新的、完全从头开始的启动子之类的东西呢？

它们存在的一个可能解释，而不仅仅是对它们存在的欣赏，是拥有转录因子允许基因组底物上非常少量的碱基对编辑导致非常大的表型差异。如果我破坏一个转录因子，我就可以删除体内的一种完整细胞类型。如果我将一个转录因子重新靶向不同的基因，我可以显著改变细胞的响应时间，并使数百个下游效应基因改变它们对环境的响应行为。这让你处于这样一种状态：转录因子是作为药物靶点进行操作的绝佳底物。在某些方面，它们可能是进化赋予基因组更广泛架构的杠杆。通过拉动进化赐予我们的这些杠杆，我们很可能在生物学上实现许多有用的事情。

你是在暗示，如果我们将其类比为某个代码库，我们会找到几行被注释掉的代码，比如“去衰老”，然后是“取消连字符”或“取消括号”。我不知道是不是这样，但我可以给你一个有时我会用的，有点“尬”的类比。它需要非常特殊的听众。我想你可能就是其中之一。你在奉承我们的听众。“只有‘尬’的听众才会欣赏，但你的听众会喜欢这个。”我不知道你的听众会不会，但你会。

你可以这样想。如果你思考**注意力机制**（attention mechanism: 神经网络中用于计算输入序列中不同部分相对重要性的机制）是如何工作的——查询、键、值——转录因子就像查询。它们结合的基因组序列就像键。基因就像值。事实证明，这种结构允许你非常高效地（在编辑空间方面）只改变其中一个嵌入向量，在这种情况下是其中一个序列，并获得显著不同的性能或总输出。所以我确实认为这些结构在生物学中反复出现是很有趣的，就像注意力机制似乎存在于某些神经结构中一样。有趣的是，你可以非常容易地看到这种查询和信息存储在基因组中是如何存在的。

### 病原体与药物靶向转录因子

有趣。以前的嘉宾和共同的朋友 **Trenton Bricken** 在研究生时期发表了一篇关于大脑如何实现注意力的论文。**Eddie Chang** 发现人类大脑中可能存在位置编码，如果你还没读过这些论文的话。他将这些**神经像素探针**（neuropixel probes: 一种高密度电极阵列，用于记录大量神经元的活动）植入个体大脑，然后他能够与他们交谈，观察他们阅读句子。他发现似乎存在某些表征，它们在句子中充当位置编码。它们以某种频率放电，并且随着句子的进行而增加，然后重置。这看起来与我们训练大型语言模型时所做的事情完全一样。我们学习大脑工作方式的方式，就是通过第一性原理在人工智能中工程化智能，这太有趣了。然后碰巧这些东西都与神经相关。

如果你的观点是正确的，即转录因子是进化用来产生复杂表型效应、优化不同事物的模式……一个两部分的问题。第一，病原体对你的身体产生复杂表型效应有强烈兴趣，为什么它们没有利用转录因子来搞垮你并窃取你的资源？第二，我们设计药物已经几个世纪了。为什么所有的大型药物、畅销药物，都不是那些仅仅调节转录因子的药物？为什么我们没有数百万种这样的药丸？

### HIV与NF-κB：病原体利用转录因子的例子

我将尝试逐一回答。它们是相当不同的答案。第一个答案是，有些病原体在其生命周期中利用转录因子。一个著名的例子是**HIV**（Human Immunodeficiency Virus: 人类免疫缺陷病毒）。HIV编码一种叫做 **Tat** 的蛋白质，Tat 实际上会激活 **NF-κB**（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells: 一种重要的转录因子，在免疫反应、炎症和细胞存活中发挥核心作用）。

HIV，稍微回顾一下，是一种**逆转录病毒**（retrovirus: 一种RNA病毒，通过逆转录酶将RNA基因组逆转录成DNA，然后整合到宿主基因组中）。它最初是RNA，然后将其自身转化为DNA，并将其插入到你的CD4+ T细胞的基因组中。它需要这种复杂的机制来实际控制何时制造更多的HIV，以及何时进入潜伏期，以便隐藏起来，让你的免疫系统无法清除它。这就是HIV如此顽固的原因。你可以用一种非常好的药物杀死体内所有正在积极制造HIV的细胞。但随后，一些潜伏下来的细胞又会重新激活。人们称之为**潜伏病毒库**（latent reservoir: 病毒在宿主细胞内处于非复制状态，但仍能重新激活并引起感染的细胞群）。

类似于**乙肝**（Hep B: Hepatitis B virus）？乙肝、**丙肝**（Hep C: Hepatitis C virus）都可以表现出这种潜伏行为。HIV可能是其中最顽固的。它做到这一点的一种方式是，这种叫做Tat的基因实际上与NF-κB相互作用。NF-κB是免疫细胞中的一个主要转录因子。通常，如果我要非常粗略地概括它的作用（免疫学家可能会因此批评我），它会增加大多数细胞的炎症反应。它们更有可能在边缘攻击周围的病原体。它会开启NF-κB活性，然后利用它来驱动自身的转录和生命周期。我现在记不清所有细节，具体它是如何工作的。但这个回路的一部分使得它能够在某些细胞子集中——在这些细胞中，一些上游的宿主转录因子机制可能被停用——进入潜伏期。

只要它感染的细胞群中总有少数细胞关闭驱动自身转录的上游转录因子，HIV就能够以这种潜伏病毒库的形式在人体细胞中持续存在。这只是一个例子。还有许多其他病原体。不幸的是，我对其中一些的分子细节了解不多。但它们会与细胞的其他部分相互作用，最终导致转录因子易位到细胞核，然后转录因子变得活跃。

### 传统药物难以直接靶向转录因子

这实际上引出了你的第二个问题：为什么没有更多靶向转录因子的药物？从某种意义上说，我们的许多药物，最终在下游，都会导致转录因子活性的变化，但由于它们在细胞内的物理位置，我们一直无法直接靶向它们。所以我们采取了几个上游的层面。如果你思考细胞如何感知其环境，它表面有许多受体。它能够感知机械张力等。最终，这些信号通路的大部分作用是告诉细胞：“使用一些与你现在正在使用的不同的基因。”这通常就是正在发生的事情。这最终导致转录因子成为这些信号级联中的一些最终效应器。

我们拥有的许多药物，例如抑制可能结合受体的特定细胞因子，或者直接阻断该受体，或者可能作用于某个信号通路……最终，它们发挥作用的方式是，在该信号通路下游，某个转录因子被开启或关闭。你正在细胞中使用不同的基因。我们有点像在打“擦边球”，因为我们无法直接打击转录因子。这引出了一个问题：“为什么你不能直接针对转录因子呢？”

传统上，我们使用所谓的**小分子药物**（small molecule drugs: 分子量较小的有机化合物，通常能穿透细胞膜进入细胞内部），它们仅由其大小定义。它们必须小的原因是为了足够小，能够穿过细胞膜进入细胞内部。然后你就会遇到一个挑战。如果你想将一个小分子插入两个具有相当大界面的蛋白质之间——这意味着它们侧面有大片区域都排列在一起并形成一个突触——那么你需要一个大分子来抑制它。事实证明，转录因子结合DNA是一个相当大的表面。小分子不擅长破坏它，更不擅长激活它。小分子可以一直进入细胞核，但一旦进入那里，它们就做不了太多事情。它们太小了。我们拥有的其他经典模式是**重组蛋白**（recombinant proteins: 通过基因工程技术在宿主细胞中生产的蛋白质）。

我们像在大型发酵罐中制造激素一样制造蛋白质。我们在一些中国仓鼠卵巢细胞中培养它，提取它，然后注射到你体内。例如，我们今天制造的人类胰岛素就是这样工作的。或者你制造免疫系统产生的抗体。这些抗体在体内四处游走，找到具有特定序列的蛋白质，结合它们，通常通过在侧面粘附一个大东西来阻止其工作。这些抗体太大，无法穿过细胞膜。然后它们就无法实际到达转录因子或直接做任何事情。所以我们采取了这些“擦边球”的方式。

### 新型药物递送技术：脂质纳米颗粒与病毒载体

今天改变这一切的原因，也是我认为它非常令人兴奋的原因，是我们现在有了新的**核酸药物**（nucleic acid medicines: 以核酸为活性成分的药物，如mRNA疫苗或基因疗法）和基因药物，例如，你可以将RNA递送到细胞中，通过**脂质纳米颗粒**（lipid nanoparticles, LNPs: 用于递送核酸药物的脂肪泡）等技巧进入细胞。你用一个脂肪泡包裹它们，它看起来有点像细胞膜。它可以与细胞融合，并将mRNA放入细胞质中。你可以在那里制造一个转录因子的拷贝，然后它会像天然转录因子一样转运到细胞核，发挥其作用。

同样，还有其他方法可以使用**病毒载体**（viral vectors: 利用病毒将基因物质导入细胞的工具）来做到这一点，但我们直到最近才真正获得了所需的工具，开始将转录因子作为一级靶点来处理，而不是将其视为可能发生的辅助性三级事物。

有趣。所以我们现有的药物无法靶向它们，但你声称很多药物实际上是通过结合我们能靶向的东西来发挥作用的，而这些东西又对转录因子产生一些影响。这引出了关于递送的问题，这也是我接下来想问你的。你提到了脂质纳米颗粒。这就是新冠疫苗的成分。如果我们要进行抗衰老研究，最终的问题是……即使你确定了正确的转录因子来使细胞去衰老，即使它们在不同细胞类型中共享，或者你找到了每种细胞类型的正确因子，你如何将其递送到身体的每个细胞中？你如何递送这些物质？你如何将它们送进去？

### 药物递送的未来：细胞工程系统

有很多方法可以想象解决这个问题。我将缩小问题的范围。递送核酸是一个相当好的首要原始方法。最终，基因组是核酸，从中产生的RNA也是核酸。如果你能将核酸导入细胞，你就能有效地靶向基因组中的几乎任何东西。你可以将这个问题简化为：“我如何将核酸非常特异性地递送到我想要的任何细胞类型？”

今天，人们主要使用两种模式，这两种模式都有一些缺点。我们已经提到过的第一种是**脂质纳米颗粒**。这些基本上是脂肪泡。默认情况下，它们会被吸收脂肪的组织（如肝脏）吸收。它们可以像特洛伊木马一样被使用。它们可以释放任意的核酸——通常是RNA，可能编码你喜欢的基因，在我们的案例中是转录因子——进入感兴趣的细胞类型。你可以调整脂肪，也可以在脂肪外部附着一些东西。例如，你可以附着抗体的一部分，使其进入身体的不同细胞类型。该领域在利用脂质纳米颗粒靶向各种不同细胞类型方面取得了很大进展。即使在未来几十年内没有其他方法奏效，像我们这样的公司也将有足够多的问题需要解决，仅凭我们能够靶向的细胞类型。

人们解决这个问题的另一个主要方法是使用**病毒载体**。基本思想是，病毒拥有大量的进化历史和非常庞大的种群规模。它们已经进化到能够进入我们的细胞。也许我们可以从它们身上学到一些东西，甚至比特洛伊木马更好。人们广泛使用的一种病毒叫做**AAV**（Adeno-Associated Virus: 腺相关病毒，一种常用作基因治疗载体的病毒）。这些AAV携带DNA基因组。你可以将基因，整个基因，导入细胞。它们有一些包装大小。你可以把它想象成一辆非常小的送货卡车，所以你不能把所有你想要的东西都放进去。它们也可以进入某些细胞类型。

除了你最初获得核酸的地方，你还可以稍微改造序列，这基本上允许你添加一个非门。你可以让它在某些细胞类型中关闭核酸，但你永远不会使用序列工程将核酸导入最初没有递送到的细胞。你可以从广泛的递送载体开始，然后使用序列将其缩小，使其更具特异性，但不能反过来。这两种方法都非常有前景。即使几十年内没有其他方法出现，我们作为一个治疗开发社区，仍然有大量问题需要解决，即使只使用这些方法。

我有一个非常有争议的观点，人们以后可以嘲笑我。你只有一个吗？你正在努力解决衰老问题，却只有一个？我有很多有争议的观点。其中之一是，这两种方法在极限情况下，可能都不会是我们在2100年递送药物的方式。如果你考虑病毒载体，无论如何，它们总是会有一定程度的免疫原性。你的免疫系统总是会试图对抗它们。你可以玩一些花招，尝试伪装它们等等，但它们总是会有一些毒性风险。它们也不会无处不在。我们没有单一病毒物种感染体内所有细胞类型的例子，我们只需要对其进行改造使其安全。我们还需要改造病毒以进入新的细胞类型。这存在一些限制。脂质纳米颗粒同样存在一些问题。它们可以进入大量的细胞类型。这主要是我们正在研究的。我们对此非常兴奋。但存在一些物理限制。它们只有一定的尺寸。它们必须从你的血液中出来，到达目标细胞，并且它们不能在途中与任何其他细胞融合。它们必须经历一个完整的流程。

最终，我们可能不得不像我们自己的基因组解决递送问题一样来解决它。我们在进化过程中遇到了同样的问题。我如何巡逻身体，在环境中发现任意信号，然后在某些事件发生时递送一些重要的货物？我如何找到一个特定的位置，并且只在这些细胞类型附近释放我的货物？这个问题由免疫系统解决了。我们体内有**T细胞**（T cells: 一种淋巴细胞，在细胞介导免疫中发挥关键作用）和**B细胞**（B cells: 一种淋巴细胞，产生抗体以对抗病原体），它们实际上是由进化工程设计出来的，可以在体内四处游走，侵入它们需要的任何组织。它们几乎可以爬到身体的任何地方，几乎没有它们无法进入的地方。一旦它们感知到一组特定的信号——它们拥有一个非常复杂的电路来完成这项工作，它们基本上运行的是“与门”逻辑——它们就可以释放指定的有效载荷。

现在，我们的基因组设置它们的方式是，它们释放的有效载荷主要是杀死它们靶向的某些细胞或杀死某些病原体的酶，或者是一些信号弹，召唤免疫系统的其他部分来做同样的事情。所以这非常酷。但你可以把它看作是进化已经赋予我们的一个模块化系统。我们有一些信号和环境识别系统，所以我们可以找到我们想要找到的身体特定区域。然后我们有一些有效载荷递送系统。我可以递送任意一组东西。

我设想，如果我们能像**《瑞普·凡·温克尔》**（Rip Van Winkle: 美国作家华盛顿·欧文的短篇小说，主人公一觉睡了二十年）那样，把自己带到2100年醒来，我们会发现递送这些核酸有效载荷的方式实际上是通过工程化细胞来完成的，让它们执行这种非常复杂的任务。这些细胞可能实际上会与你共存。你可能会被它们植入，它们可能会与你共存多年。它们只在你的身体环境实际需要时才递送药物。你实际上不会在每次药物活跃时都去看医生。相反，你将拥有一个更复杂、响应更灵敏的电路。

细胞的另一个令人兴奋之处在于它们很大，并且拥有庞大的基因组。你实际上拥有一个巨大的调色板来编码复杂的底层结构和复杂的电路。你不需要将自己限制在那些可能编码一两个基因，或者在我们案例中是几个转录因子的非常小的RNA。你不需要将自己限制在这个只有几千碱基的微小AAV基因组中。你拥有数十亿个碱基对可以用来编码你的所有逻辑。所以我认为这最终将是递送问题得到解决的方式。我们还有很多很多中间步骤。但如果我能克隆自己并从事一项风险更大的事业，那可能就是我会做的事情。

### CAR-T疗法与免疫系统的作用

从某种意义上说，我们用**CAR-T疗法**（Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy: 一种免疫疗法，通过基因工程改造患者自身的T细胞来识别并攻击癌细胞）治疗癌症，对吗？我们取出T细胞，然后告诉它们去寻找带有这种受体的癌细胞并杀死它。这种疗法之所以有效，是因为我们试图靶向的癌细胞也在血液中自由漂浮吗？它靶向的是什么？基本上，这能递送到身体的每一个细胞吗？

不是身体的每一个细胞。我在这里加个星号。例如，T细胞不会进入你的大脑。它们可以进入，但这通常是一种病理状态。它不是字面上的每一个细胞，但你身体的几乎每一个细胞都受到免疫系统的监视。我们称之为**免疫豁免区域**（immune-privileged compartments: 身体中免疫反应受抑制或减弱的区域）的区域非常非常少。它们是你的膝盖和肩膀关节、你的眼球和你的大脑。可能还有其他一些。耳朵可能也属于这一类。

一个有趣的思考方式是，所有使用病毒的基因治疗者都想递送到免疫豁免区域，因为他们的药物具有免疫原性，并且他们被限制在非常非常小的疾病范围内。从某种意义上说，病毒无法解决的所有疾病的“阴影”，就是细胞可以解决的。考虑到它们之间的互补性，你可能可以覆盖整个身体。它们不能字面上去到任何地方。但你对CAR-T工作的类比也非常恰当。

你可以把这个系统看作是两个组成部分。我有一个检测机制，用于感知我想要执行某种功能的环境，然后我有一个有效载荷递送系统。CAR-T疗法改造了第一个部分，而第二个部分则与免疫系统完全相同。它们改造了——去识别你通常不会靶向的另一种抗原，例如细胞表面的某种蛋白质——然后递送你通常会在病毒感染或你发现它以某种方式是异物时递送的有效载荷。然而癌细胞通常看起来并不那么异物。它们的大部分基因与你正常基因组中的基因相同，这就是免疫系统难以监视它们的原因。

有趣。有趣。很有趣的是，每当我们试图治疗传染病时，我们都不得不面对：“该死，病毒已经与我们最古老的共同祖先一起进化了数十亿年，它们确切地知道自己在做什么，这太难了。”然后每当我们试图做其他事情时，我们又会说：“该死，免疫系统已经进化了数十亿年，它知道自己在做什么，我们如何才能超越它？”**红皇后竞赛**（Red Queen race: 进化生物学概念，指物种必须不断进化才能维持其相对地位，就像红皇后必须不停奔跑才能留在原地）是相当复杂的。如果你想在生物学中引入一个新工具，你必须以某种方式绕过这个方程的一边。

### 局部治疗的全身效应与奥泽姆平

鉴于完全治愈衰老既不可能又遥远，但又是必要的，这是否意味着在短期内，在未来几十年里，我们身体的某些部位将拥有这些惊人的疗法，而其他部位则会保持原样？你提到肝细胞是你可以实际研究或递送到的细胞之一。这些是我们的肝脏细胞。所以你是在说：“看，我想喝多少酒就喝多少酒，它不会影响我的长期肝脏健康，因为你只会给我注射这种疗法。”但我的身体其他部分会正常衰老吗？递送似乎远远落后于你对衰老的理解，这有什么影响？

为了给递送领域的人一些肯定，他们目前是领先的。目前还没有用于衰老的重编程药物，但有递送核酸的药物。他们现在仍然领先于我们，但正如你所说，我希望这条线会交叉。我希望我们能超越他们。即使你只能靶向部分细胞，你也不会看到这种奇怪的、弗兰肯斯坦式的健康益处在某些方面存在，而在其他方面完全缺乏益处。

我们在医学史上发现，身体是一个极其相互关联的复杂系统。如果你能够在一个组织中挽救哪怕一种细胞类型的功能，你通常会在许多你最初没有预料到的地方获得连锁效应。我们获得这种例子的一种方式是通过移植实验。例如，在骨髓和肝脏移植中，我们都有相当常见的人类移植手术。我们可以比较接受年轻或老年人肝脏的老年人，并提出一个相当受控的问题。仅仅拥有一个年轻的肝脏会发生什么？例如，你是否可以吃很多油腻的食物，喝很多酒，然后安然无恙？或者你是否会看到更广泛的益处？

后者似乎是正确的。与拥有老年肝脏相比，拥有年轻肝脏的人患其他几种疾病的风险降低，总体生存率也更高。这表明，由于这些组织是如此相互关联，许多器官，如肝脏、脂肪组织，都是内分泌器官。它们也向身体的其他许多地方发送信号，帮助协调你多个组织系统的健康。即使只有一个组织也能同时使你身体的其他组织系统受益。**造血干细胞**（HSCs: Hematopoietic Stem Cells: 能够自我更新并分化成所有血细胞类型的干细胞）是另一个例子。这些例子大多来自**Frederick Appelbaum**（一位著名的血液学家和肿瘤学家）的一本精彩著作，他曾与发明人类骨髓移植的医生 **Don Thomas**（美国医生，骨髓移植的先驱，诺贝尔奖得主）一起接受培训。

在许多情况下，患者接受骨髓移植后，实际上意外地治愈了他们患有的另一种疾病，即使只是替换了这种特殊的细胞类型——造血干细胞，也会对全身产生连锁效应。这些疾病的症状以多种方式呈现在他们的系统中，但最终，其根本原因甚至只是一个单一细胞。也有反例，你可以进入动物体内，只在T细胞的一个特定子集中破坏一个基因。你可以在其中破坏一个编码其线粒体中转录因子**TFAM**的基因，然后显著缩短小鼠的寿命。一个特殊T细胞类型中的一个基因就能导致那种病理。所以这意味着反向也可能存在。

这是否与**奥泽姆平**（Ozempic: 一种GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病和肥胖症）有如此多下游积极作用有关，这些作用甚至似乎与它仅仅让你更瘦的效果没有完全关联？我认为这是一个例子。它是一种激素，你的内分泌系统协调着你组织之间许多复杂的相互作用。

### 药物研发的经济学与Eroom定律

我仍然认为关于**GLP-1**（Glucagon-like peptide-1: 胰高血糖素样肽-1，一种肠道激素，调节血糖和食欲）和**GIP-1**（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，一种肠道激素，刺激胰岛素分泌），广泛的**肠促胰素模拟药物**（incretin mimetic medicines: 模拟肠道激素作用的药物，用于治疗糖尿病和肥胖症），如**奥泽姆平**，为什么有如此多的连锁益处，这个故事还没有完全写完，但它们是这种现象的一个很好的例子。如果有人告诉你：“我将找到一个单一分子，并对其进行药物治疗，它不仅对减肥有益，而且对心血管疾病，甚至可能对成瘾行为，甚至可能预防神经退行性疾病都有益。”你一定会认为他们疯了。然而，仅仅通过作用于你体内接收这种信号的少数细胞，这些细胞与你身体其他部分之间的相互作用和沟通似乎产生了许多这些连锁益处。

这只是一个存在性证明，即你体内极少数的细胞可以在任何地方产生健康益处。即使到2100年细胞递送没有出现（尽管我设想它会），我仍然认为你将能够通过重编程单个细胞类型和单个组织的年龄，为个体增加数十年的健康寿命。有效载荷需要多大？多少个转录因子？我认为这只是一个可数的数字。我们今天发现的一些有效因子介于一到五个之间。这是一个足够小的数字，你可以将其封装在当前的mRNA药物中。

目前在临床上，已经有药物以RNA形式递送许多不同的基因。例如，有些药物是流感和新冠病毒蛋白的组合疫苗，它们同时递送20种不同的独特转录本。当你想到这已经是一种正在人体试验中注射的药物时，递送少量转录因子的想法似乎司空见惯。值得庆幸的是，我认为我们不会受到可递送有效载荷大小的限制。

转录因子的另一个非常酷的特点是，内源性生物学非常有利于药物开发。转录因子在你的基因组中的表达水平相对于其他基因来说非常低。如果你只看基因组中最常表达的基因的排名列表，按细胞中mRNA的数量计算，转录因子接近底部。这意味着你实际上不需要将那么多转录因子拷贝导入细胞就能获得益处。到目前为止我们所看到的，以及我设想将继续发生的是，即使是相当低剂量的这些药物，也完全在人们服用十多年以上的药物范围之内。它们能够诱导非常强的疗效。我们希望不仅有效载荷的实际大小（以碱基对数量计）不会成为限制，而且剂量也不会成为限制。

### 长期治疗与一次性给药的潜力

它必须是慢性治疗，还是可以一次性给药？原则上，可以是一次性。我认为这对于今天来说可能有点言过其实。我可以从第一性原理的角度，结合我们目前掌握的最困难的现实，来向你解释证据。**表观遗传重编程**基本上就是我们体内细胞目前能够形成其身份的方式。这些表观遗传重编程事件可以持续数十年的存在性证明是，我的舌头不会自发地变成肾脏。这些表观遗传标记可以在人类生命中持续数十年，如果你以弓头鲸为例，它使用相同的机制，则可以持续数百年。

我们还知道，通过非常靶向的编辑，其他团队也做过类似的事情，例如现在在 **Arc Institute** 工作的 **Luke Gilbert**（一位在基因编辑和表观遗传学领域做出重要贡献的科学家），我认为他是我们时代最被低估的伟大科学家之一，他能够在单个基因座进行靶向编辑，然后证明细胞可以在实验室培养箱中分裂400多次，持续数年。想象一个温室，你尽可能努力地试图打破这个标记，它实际上可以持续多年。其他公司现在也已经在猴子身上注射了一些类似于Luke实验室开发的编辑器，并显示它们至少可以持续几年。

原则上，这里的上限非常长。你可能只需一次给药，它就能持续很长时间，可能是几十年，就像你第一次衰老所需的时间一样。我们今天还没有这样的数据。我不想夸大其词。我们确实有数据显示，这些积极作用在给药后可以持续数周。你可以想象，即使不进行太多跳跃式的推测，仅凭我们现在掌握的数据，你也可以每月、每隔几个月进行一次给药，并实际获得持续的显著益处，而不是每天都需要静脉注射，这可能不切实际。

### 非人类转录因子与合成基因的潜力

人类基因组中有1600个转录因子。研究非人类转录因子及其可能产生的影响是否值得，或者它们不太可能是正确的搜索空间？我认为可能性较小。我认为你有一个先验知识，即进化已经为你提供了一个合理的基组，用于导航人类细胞可能想要占据的状态。在我们的案例中，我们知道我们试图访问的状态是由这些转录因子的一些组合编码的。它显然在发育过程中产生。我们试图让一个衰老细胞看起来年轻，而不是看起来像一个从未见过的“弗兰肯斯坦细胞”。

话虽如此，我们无法保证衰老过程会遵循基因组中在发育过程中编码的这些转录因子程序的相同基组。我认为问“你最终理想的重编程药物是否必然是天然转录因子的组合，或者它是否会包含像你所说的来自其他生物体的转录因子，甚至完全合成的转录因子？”并非不合理。例如 **Super-SOX**。Super-SOX 是 **Sergiy Velychko** 的一项特定出版物，他们突变了 **SOX2** 基因，使其iPSC重编程更有效。他们可以比仅仅使用经典的**山中因子**（Oct-4、Sox2、KLF4和Myc）更有效地将体细胞转化为**诱导多能干细胞**（iPSC: induced pluripotent stem cells: 通过重编程体细胞获得的类似胚胎干细胞的多能干细胞）。

iPSC重编程在自然界中从未发生过，因此没有理由相信天然转录因子是最佳的。因此，即使是非常简单的优化，例如仅仅对我们已经知道的四种山中因子之一进行诱变，或者在几个转录因子之间交换一些结构域，似乎也能显著改善情况。我认为这是一个很好的信号，表明这里实际上有很大的梯度可以攀爬，而且对我们来说，我们在2100年开发的最终产品可能更像是从未存在过的合成基因，而不是仅仅是天然基因的组合。

### 衰老的外在表现：皮肤松弛与弹性蛋白

衰老的影响呢？你的皮肤因为几十年的重力作用而开始松弛？那是一个细胞过程吗？细胞疗法如何处理这个问题？最好的证据是，它可能不是细胞层面的。你的皮肤松弛的原因是皮肤中有一种叫做**弹性蛋白**（elastin: 一种弹性蛋白质，赋予组织弹性）的蛋白质，它的作用正如其名。它能让你的皮肤保持弹性，就像腰带一样，把它固定在你的脸上。你的脸上有很多聚合的弹性蛋白纤维。据我们所知，你只在发育过程中聚合它并形成长纤维。然后你余生都在制造这种聚合物的单个单元，但由于没人能理解的原因，它们未能聚合。你无法制造新的长绳来支撑你的皮肤。

所以，像这样的问题的最终解决方案，很可能需要你将细胞编程到**超生理状态**（extra-physiological states: 超越正常生理范围的状态）。你的身体里可能没有这样的细胞。这不只是说一个20岁年轻人的皮肤细胞更擅长制造这些纤维。据我们所知，它们不擅长。但你可能可以编程一个细胞，使其能够重新激活聚合过程，沿着纤维运行，并在受损的地方进行修复。显然，这些东西是在发育过程中产生的，所以这在物理上是完全可行的。也许甚至存在一个足以实现这一目标的发育状态。我认为没人知道。但这将是那种可能需要从头开始设计的状态，即使我们的基因组不一定明确编码它。

### Eroom定律与生物制药的挑战

有趣。好的，什么是**Eroom定律**（Eroom's Law: 摩尔定律的反向，指每投入10亿美元研发新药的数量呈指数级下降）？**Eroom定律**是我朋友 **Jack Scannell** 创造的一个有趣的合成词。他颠倒了**摩尔定律**（Moore's Law: 指集成电路上可容纳的晶体管数量大约每两年翻一番）的概念，摩尔定律是指硅芯片上的计算密度每几年翻一番。摩尔定律在过去几十年里慷慨地为我们带来了计算性能的巨大提升。

**Eroom定律**则与此相反。在生物制药领域，我们实际看到的是，每投入10亿美元，我们能够发明的新分子实体（新药）数量持续下降。这一趋势实际上可以追溯到20世纪50年代，并持续贯穿了许多不同的技术转型。这似乎是尝试制造新药的一个极其一致的特征。

以一种奇怪的方式，**Eroom定律**实际上与你在机器学习中看到的**缩放定律**（scaling laws: 指模型性能随计算资源、数据量等增加而呈现的规律性变化）非常相似，其中存在非常一致的对数关系。你投入更多的输入，却得到持续递减的输出。当然，不同之处在于，机器学习中的这一趋势被用来吸引指数级增长的投资，并推动对人工智能的更多炒作。而在生物技术领域，除了 **NewLimit** 的新一轮融资，它却导致了估值下降，兴奋度和活力也随之下降。

至少在人工智能领域，你可以将额外的成本和收益内部化，因为你正在训练一个通用模型。今年你花费1亿美元训练一个模型，明年10亿美元，后年100亿美元。但它是一个通用模型，不像“我们从这种药物中赚了钱，现在我们要用这笔钱以10种不同的定制方式投资10种不同的药物。”我正准备问你，一个通用平台——即使回报递减，至少你可以用这种不那么定制化的方式设计药物——在生物技术领域会是什么样子？

### ML缩放与药物发现成本差异的解释

我将首先稍微回避你的问题，也许先分析你强调的一些非常有趣的事情。你提到了两种现象：机器学习的缩放以及新药发现成本的缩放。为什么投资模式如此不同？可能有两个关键特征可以解释这种差异。

首先，在机器学习的案例中，扩展输出的回报预计会超指数级增长。如果你真的达到了**通用人工智能**（AGI: Artificial General Intelligence: 具备人类智能水平并能执行任何智力任务的人工智能），其价值将远大于人们正在遵循的性能曲线上的几个对数点。而在生命科学领域，迄今为止，我们随着时间推移在**Eroom定律**曲线上越来越远地生成的产品，其潜在收入和潜在回报并没有那么大规模地增长。你看到这些增加的成本并没有被增加的投资回报率所抵消。

你强调的另一个方面是，它不像构建一个通用模型那样，通过更大的投资，你可能能够解决更广泛的潜在市场，从解决非常狭窄的任务，最终取代大部分白领智能。在生物技术领域，当你传统上能够开发出针对特定适应症的药物时——“我能够治疗疾病X”——这并不一定能让你更容易地治疗“疾病Y”。通常，这些生物技术公司能够发展出独特专业知识的地方在于制造靶向特定基因的分子，所以“我非常擅长制造干预基因X或基因Y的分子。”

事实证明，更快地制造这些分子的能力并没有降低过程中最大的风险。这意味着从一年的一两个产出到下一年的四个产出的能力要有限得多。这便引出了一个问题：生物学中的通用模型会是什么样子？我认为它归结为，你如何将创造机器学习缩放定律希望曲线的这两个特性，带到生物学中，以便你可以利用Eroom定律曲线，并可能赋予它同样的潜在有益的转变。

### 通用模型：增加收入与提高成功率

你可以想象几种不同的版本。但我将首先解决第一点。你如何才能达到这样一个境地：你实际上能够每种药物产生更多收入，从而潜在地使你产生的产出更有价值，即使每种产出的成本可能更高一些？传统上，当我们开发药物时，我们追求的是相当狭窄的适应症，这意味着只有相当少的人会患上这些疾病。事实上，随着时间的推移，药物所针对的范围越来越窄。

这是一种讽刺的情况，我们已经从解决相当广泛的疾病类别（如传染病）转向越来越狭窄的、基因定义的、患者群体小的疾病。因为这些疾病只影响少数人——如果你将药物的价值函数视为它能为多少人提供多少年健康寿命——如果“多少人”这个数字很小，它就会极大地限制你能够产生的价值。你 then 需要能够找到治疗大多数人的药物。我们所有人总有一天会生病和死亡。所以可以说，任何真正成功的药物的**潜在市场**（TAM: Total Addressable Market: 某个产品或服务在理想情况下可以达到的最大市场规模）都可以是地球上的每一个人。我们需要找到一种方法，能够将药物导向这些非常庞大的人群。

第二部分是，我们如何实际构建模型，使我们能够将我们在一种药物上取得的成功，转化为下一种药物成功概率的提高？传统上，我们一直无法做到这一点。也许你更擅长为基因Y制造抗体，因为你五年前为基因X制造过一个。但事实证明，制造抗体并不是药物发现中最困难的部分。弄清楚要为哪个靶点制造抗体才是药物发现中最困难的事情。我应该干预哪个基因才能实际治疗给定患者的疾病？大多数时候，我们只是不知道。这就是为什么即使一家制药公司非常擅长为基因X制造抗体并成功获得批准，当他们再去治疗疾病Y时，他们不一定知道要针对哪个基因。大部分风险不在于如何制造抗体来治疗我的特定靶点，而在于首先弄清楚要靶向什么。

### 靶点发现的挑战与小分子药物的局限

我不太确定如何理解这种说法，即我们知道如何使用正确的“钩子”，但我们不知道那个“钩子”在身体里应该做什么。我不知道你是否这样描述它。我看到的另一个说法是，对于小分子药物，我们存在“金发姑娘问题”（Goldilocks problem）。它们必须足够小才能渗透到身体和细胞壁等，但又必须足够大才能干扰转录因子可能发生的蛋白质-蛋白质相互作用。在那里，似乎找到“钩子”才是大问题。

在这种特定情况下，如果我们将自己限制在“我们必须使用小分子作为我们的模式”上，那么有很多靶点是很难药物化的。通过许多其他模式，你可以药物化其中一些基因。我会说——我没有正式的解释方式——如果你列出一份众所周知的靶点清单，许多人会同意这些是正确的目标基因，并尝试抑制或激活它们以治疗给定疾病——而我们没有药物的唯一原因是我们无法找到一种技巧来药物化它们——那会是一个相当短的清单。它可能只占一页。然而，可以追求的适应症数量，以及可以干预的基因数量，特别是当你考虑它们的组合时，是天文数字。

你可以在这里进行一个实验：如果你把10个非常聪明的药物开发者锁在一个房间里。你告诉他们写下一些极具信心的靶点-疾病对，他们确信如果他们调节这种生物学，这些患者将受益。他们所需要的只是一个分子“钩子”，正如你所说，来做到这一点。这是一个相对较短的清单。你不会得到任何近似于人类病理学全貌的东西。你实际上可以寻找这个。宇宙中存在一些存在性证明。

如果唯一的问题是我们无法使用目前可以用于人类的疗法来药物化某种东西，我们仍然应该能够在该疾病的最佳动物模型中治疗它，因为我们可以使用转基因系统等。你可以进入并改造该动物的基因组。这赋予你患者不具备的各种超能力，例如，允许你在动物体内随时、以任何剂量开启任意复杂的基因组，在任意特定或广泛的细胞群中。对于大多数病理学，我们并没有很多这样的例子。

### 虚拟细胞：药物发现的通用模型

那么，什么是通用目的的东西，使得每一次边际发现都能增加下一次发现的几率？解决这个问题可能有多种方法。今天最常见的方法，通常是人们在谈论**虚拟细胞**（virtual cell: 一种计算模型，模拟细胞的分子和形态状态及其对扰动的反应）时所描述的。这是一个非常模糊的概念，有时甚至是神秘的，如果你允许我这样描述的话。

具体来说，大多数人正在尝试做的是测量一定数量的分子，或感知到的排放物，如细胞的形态，然后多次扰动它，开启一些基因，关闭一些基因，并测量这种分子形态状态如何变化。这个概念是，生物学中存在大量的**互信息**（mutual information: 衡量两个随机变量之间相互依赖程度的量）。如果我测量一些东西，最常见的是细胞在给定时刻正在使用的所有基因（可以通过RNA测序获得），我就可以对正在发生的其他大多数复杂性有一个足够好的了解。

我可以取一批健康细胞和一批处于疾病或衰老状态的细胞。然后我能够比较这些图谱并说：“好的，我的病变细胞使用这些基因，我的健康细胞使用这些基因。是否有任何我能够在实验室中通过实验找到的干预措施，可以将其中一种细胞状态转向另一种？”希望是，因为你永远无法组合式地扫描所有可能的基因组以使其具体化。基因组中大约有20,000个基因。然后你可以选择你想要的组合中的基因数量。一次考虑数百个基因并不疯狂。这就是转录因子所控制的。这就是发育的工作方式。所以可能的组合数量确实是天文数字。你根本无法全部测试。

希望是，通过对这些对进行稀疏采样——你的输入是什么，细胞之前是什么样子，我扰动了哪些特定基因——然后你对细胞产生的状态进行一些测量。这里是哪些基因上调了，这里是哪些基因下调了。一旦我训练了一个模型来预测从扰动到细胞状态输出的变化，你就可以开始询问对于某些任意的基因组合会发生什么。现在，在计算机模拟中，我可以搜索所有可能的操作，并潜在地发现能将我的病变细胞恢复到类似健康细胞状态的靶点。所以这是通用模型的另一个版本，在这种模型中，药物发现实际上具有复合回报。

### NewLimit的AI模型与LLM的类比

你基本上描述了你们 **NewLimit** 正在研究的模型之一。你们正在根据这些数据训练这个模型，你们获取了整个转录组，并根据细胞的实际年龄进行标记。如果你收集了所有这些关于不同扰动如何对细胞产生不同表型效应的数据，为什么只记录这种效应是否与衰老程度相关？为什么不能同时用我们最终可能关心的所有其他效应来标记它，并最终得到完整的虚拟细胞？那是一个更通用的模型，而不仅仅是预测细胞是否看起来衰老的模型。

当然，我们今天实际上两者都在做。我们可以训练这些模型，其中输入是细胞在起始位置的样子，一个典型的衰老细胞的样子，以及转录因子本身的表示。我们从**蛋白质基础模型**（protein foundation models: 基于大量蛋白质序列数据训练的语言模型，用于理解蛋白质的结构、功能和相互作用）中推导出这些表示。事实证明，这为你提供了对生物学非常好的基础理解。模型从一个相当智能的地方开始。然后你可以从一些学习到的嵌入中预测许多不同的靶点，就像你可以在语言模型上拥有多个头部一样。

其中一个对我们来说实际上就是预测细胞正在表达的每个基因。我能否仅仅重现整个状态，并猜测这些转录因子对每个给定基因会产生什么影响？你可以将此视为一个目标，而不是对细胞的价值判断。我不是在问我是否想要这个特定的转录组。我只是在问它会是什么样子。然后我们也有一些更像价值判断的东西。我相信那个转录组看起来像一个更年轻的细胞。我将基于此进行选择，并训练一个头部来预测它，在那里我可以在基因之间去噪，然后选择更年轻的细胞。但你可以为任意数量的额外头部做同样的事情。

你可能还想要哪些其他状态？我是否想让患有自身免疫疾病的人的T细胞极化到炎症较轻的状态？我是否想让患有某些类型代谢综合征的患者的肝细胞功能更强，甚至可能与它们衰老的方式正交？我是否想改变神经元的功能，使其进入不同的状态，以治疗特定类型的神经退行性疾病？这些都是你可以问的问题。它们不是我们正在追求的问题，但那是更普遍、更广阔的愿景。

这与大型语言模型（LLMs）非常相似，你首先通过预训练进行模仿学习，构建一个通用的世界表征。然后你针对你关心的特定目标（如数学或编码）进行强化学习。你正在描述一个极其相似的过程：首先你学习预测基因扰动对细胞的广泛影响。那是预训练，只是学习细胞如何工作。然后是另一个后续的价值判断层：“我们必须如何扰动它才能产生效应X？”这实际上与“我们如何让基础模型回答这个数学问题或编码问题？”非常相似。我不知道人们通常是否这样说，但它实际上看起来极其相似。这让我对此更加乐观。LLMs有效，强化学习也有效。

是的，它们确实有效。我认为这个概念类比非常恰当。我们目前实际上没有使用强化学习，所以我不想夸大我们所拥有的复杂程度。但我认为一般问题以类似的方式简化。你可以思考你之前的问题，即通用模型是什么样子，它能让你在药物发现中获得复合回报。你可能有一个像这样的基础模型，正如你所说，它只是预测这个目标函数：“这些扰动如何作用于这些靶点，从而改变这个细胞中哪些基因被开启和关闭？”

然后是另一个完全不同的任务，那就是，你到底想开启和关闭哪些基因？我希望细胞呈现什么状态？我们对此的看法是，在人们患有的许多不同疾病中，年龄是预测它们如何发展、疾病是否发生的最强预测因素之一。在许多许多情况下，你有人类证据可以说明：“啊，如果我能让细胞更年轻，也许这并不是一个完美的解决方案，但这将极大地造福于不仅是已确诊疾病的患者，而且它实际上可能帮助我们大多数人更长时间保持健康，甚至在任何人正式说我们生病之前，就已经处于亚临床状态。”

现在，这是另一个更通用的功能。就像在大型语言模型中，你可能需要创建这些特定的**RLHF**（Reinforcement Learning from Human Feedback: 从人类反馈中进行强化学习）环境一样，你需要有地方可以陈述你试图优化的特定任务的价值函数。在药物发现中，你 then 需要知道，“那么，我想要工程化哪些细胞状态？”这有点像下一代靶点。除了我想要上调和下调哪些基因，以及我进行哪些基因扰动之外，你还需要知道我正在为哪种细胞状态进行工程化？我希望这个T细胞做什么？

你会有很多在尼日利亚的标注员点击不同的细胞图片。比如，“哦，这个看起来年轻。这个看起来老。”“这个看起来真的很棒。我喜欢那个。”有可能。有可能。这更像是把发育生物学家锁在一个房间里，就像我朋友 **Cole Trapnell** 会说的那样。

### Perturb-seq技术与数据积累的突破

你所描述的似乎与 **Perturb-seq**（Perturb-seq: 一种结合基因扰动和单细胞RNA测序的技术，用于研究基因功能）非常相似。我不知道它是什么时候完成的，是哪一年？2016年有三篇论文几乎同时发表。好的，差不多十年了。我想我们还在等待它应该带来的重大突破。这是相同的程序，那么为什么这次会产生影响呢？为什么花了这么长时间？好问题。最初的程序是由一群杰出的人创造的。

**魏茨曼科学研究所**（Weizmann Institute）**Ido Amit** 实验室的一个团队，**博德研究所**（Broad Institute）**Aviv Regev** 实验室的一个团队（我的朋友 **Atray Dixit** 参与了这项工作），以及 **加州大学旧金山分校**（UCSF）**Jonathan Weissman** 实验室的一个团队（**Britt Adamson** 在那里做了很多早期工作）。他们都构建了这个想法：你可以进入并标记你递送到细胞的扰动。这通常是一个**转基因扰动**（transgenic perturbation: 通过引入外源基因来改变细胞功能的实验操作），意味着你正在将一些新基因整合到细胞的基因组中。这会开启或关闭另一个基因。他们使用了**CRISPR**，但有很多方法可以做到，而且这个概念相当通用。

然后你将新的转基因，你放入细胞基因组中的新基因，附上一个可以通过DNA测序读取的条形码。现在，当你撕开细胞时，你不仅可以测量它们正在使用的每个基因，还可以测序这些条形码，你知道你开启了哪些基因，关闭了哪些基因。然后你就可以开始问这样的问题：“嗯，我开启了基因A、B和C，它对细胞的其他部分做了什么？”这就是这项技术的基本前提。

### 技术进步加速药物发现

设置好这一点很有用，因为它解释了为什么这一切没有更早发生。实际的读出，即撕开细胞并对其进行测序，以前非常糟糕，而且非常昂贵。随着时间的推移，它已经变得好很多了。人们经常在这里考虑的指标是每个细胞测序的成本。以前是以美元计算的，现在是以美分计算的，甚至低至几分之一美分，因为成本曲线已经显著改善。测序成本也同样下降了。

所以，除了实际将细胞撕开并将其mRNA转化为可供测序仪使用的DNA所需的试剂之外，现在测序仪也更便宜了。另一部分是，实际将这些基因导入并弄清楚哪些基因存在，最初情况很糟糕。当我们开始使用这项技术时，它是一个美丽的**概念验证**（proof of concept: 证明某个想法或理论可行性的初步实现），但我想没有人会告诉你它已经100%准备好投入使用了。当你测序一个细胞时，只有大约50%的时间你能分辨出你引入了哪种扰动。有时你根本检测不到条形码，就不得不丢弃这个细胞。或者你检测到了错误的条形码，现在你的数据点就被错误标记了。

这听起来可能是一个微不足道的技术细节，但想象一下你正在以老式方式进行这个实验。你在工作台上不同的试管中测试不同的基因组。现在想象你雇了一个人，他每隔一个试管就贴错标签。当你从实验中收集数据时，你基本上不知道发生了什么，因为你只是随机化了所有数据标签。你不会做太多科学研究。那样你走不了多远。

许多这些技术已经改进到这样的程度：你曾经有许多效率低下的过程，你将许多这些东西相乘，最终得到一个非常小的成功细胞产出，你实际上可以对其进行测序。它们都改进到现在你可以在规模上操作的程度。像我们这样的团队不得不做大量工作，才能实际实现组合扰动，一次开启不止一个基因，事实证明，出于我们刚才提到的同样原因，这要困难得多。

想象一下，你很难弄清楚你在这个细胞中放入并开启或关闭了哪个基因。现在想象你必须连续正确地做五次。那么，如果你从最初的性能开始，大约能检测到50%的基因，那么正确标记的细胞比例就像1/2^n，其中n是你试图检测的基因数量。很快，你的数据中错误标记的比正确标记的还要多。

有很多这样的技术原因随着时间的推移得到了解决。直到现在，我们才真正能够扩大规模，例如在 **NewLimit** 这样的小公司，我们能够在短短一天内运行数百万个细胞的实验。就在六七年前，制造这些试剂的公司还在发布第一个百万细胞数据集，仅仅作为概念验证，而且只有作为技术构建者的他们才能做到。现在，我们实验室的两名科学家可以在一个下午就生成这些数据。

### 生物技术与LLM的商业模式类比

如果事实确实如此，这与大型语言模型（LLM）的动态非常相似，那么一旦这项技术成熟，并且你获得了虚拟细胞的 **GPT-3** 等效物，你就会期望发生的是，许多不同的公司，至少有几家，会进行这些廉价的、类似 Perturb-seq 的实验，并构建自己的虚拟细胞。然后他们会将这些虚拟细胞租赁给其他人，这些人再根据自己的想法，比如“我们想看看能否为我们关心的特定事物找到标签并进行测试。”

现在看来发生的情况是，至少在 **NewLimit**，你们是这样的：“我们知道我们追求的最终用例。”这就像 **Cursor** 在2018年说：“我们要从头开始构建自己的大型语言模型，以便支持我们的应用程序”，而不是某个基础模型公司说：“我们不在乎你用它做什么，我们要构建这个模型。”这说得通吗？你们似乎在结合堆栈的两个不同层。因为没有其他人做另一个层，你们就同时做这两个层。

我不知道这个类比在多大程度上适用。为了稍微玩一下这个类比，想象一下你把 **NewLimit** 想象成一家大型语言模型公司。如果我要把我们放在 **Cursor** 的位置上，我多么希望如此，想象我们在2018年试图创建 **Cursor Tab**，但我们不是试图创建一个完整的大型语言模型。我对此底层机制了解不足，不知道那是否可行，但它比试图创建最新的 **Cursor agent** 或与现代 **Claude Code** 竞争要可行得多。这大致是等效的。我们正在解决的问题是更一般的虚拟细胞问题的一个子集。

我们正在尝试预测“转录因子群对非常特定类型的细胞的年龄会产生什么影响？”我们 **NewLimit** 只研究少数几种细胞类型，因为我们相信这些是目前唯一能够有效递送药物的细胞类型。我们认为它们更重要，因为我们今天就可以对它们采取行动。如果我们解决了使用哪些转录因子的问题，我们就可以很快制造出药物。

从某种意义上说，我们正在划定这个巨大参数空间的一个区域，并说：“如果我们能在这个小区域内学习效应的分布，它将对我们非常有效，我们可以制造出前所未有的惊人产品。”随着时间的推移，我们可以扩展到预测每种可能的基因扰动在每种可能的细胞类型中的全部范围。我认为这也许是类比的映射方式，但我们确实在这里进行垂直整合。我们正在以专有的方式生成自己的数据。我们认为我们在这个特定领域的数据集比世界其他地方的总和还要大得多。这使我们能够构建我们认为最好的模型。

在许多情况下，我们发现与大型语言模型不同，构建这些模型所需的大部分数据都是公共产品——它是互联网的功能产物，并在所有人之间共享，在所有人想要使用的所有领域中都相当普遍——而这种生物学数据仍处于起步阶段。想象一下我们正处于20世纪80年代早期，我们刚刚开始思考如何创建第一个网页。我们正处于那个时代。我们正在这种非常小众的情况下获取和生成我们自己的数据，构建高质量的语料库，就像你可能用来训练你过度类比的LLM的维基百科一样，然后在此基础上构建第一个产品，然后从那里扩展。我们认为这是必要的，因为我们今天所处的阶段。没有这种类似互联网的数据，每个人都可以从中获取回报。

### 医药行业的未来：盈利模式与医疗成本

有趣。这更多是关于更广泛的制药行业，而不仅仅是 **NewLimit** 的问题。未来人们将如何赚钱？对于 **GLP** 药物，我们有来自中国的肽，它们只是一个灰色市场，人们可以轻易获得。据推测，有了这些未来的人工智能模型，即使你拥有一个分子的专利，找到一个同构分子或同构疗法也相对容易。如果你确实提出了这些疯狂的疗法，如果制药业总体上能够提出这些疯狂的疗法，他们能赚钱吗？

灰色市场这一块，我暂且不谈，那属于地缘战略层面的知识产权执行，我没有资格谈论。它归根结底是知识产权的有效执行。对于灰色市场这一块，传统制药行业仍将继续获得大部分回报的另一个原因是，美国的大部分支付（为全球药物发现提供大部分收入）是通过一个并非直接面向消费者的支付系统进行的。它通过支付方进行。如果你有机会从深圳某家公司的网站上订购一瓶可疑的药剂，或者你可以通过医生获得相对较低自付额的**替尔泊肽**（Tirzepatide: 一种GLP-1和GIP受体激动剂，用于治疗2型糖尿病和肥胖症），真正的产品，大多数患者会选择替尔泊肽。你我可能生活在一个比大多数人更习惯从深圳订购药剂的人群中。我并不认为这是一个巨大的普遍担忧。

更广泛的观点是，如果你拥有具有非常长期持久性的药物，你如何报销它们？如果益处是长期的，并在未来几年内累积……我们在美国系统面临的一个挑战是，普通人平均每三到四年更换一次保险公司。这个数字会有波动，但大致是这个数量级。这意味着，如果你有一种药物可以显著降低所有其他医疗事件的成本，但这种降低恰好发生在你服药五年之后，那么从技术上讲，没有任何保险公司有经济动机来覆盖它。

### 按效果付费与直接面向消费者模式

我认为这里有几种模式是合理的。一种叫做**按效果付费**（pay-for-performance: 一种医疗支付模式，根据治疗效果而非服务量进行报销），即不是预先报销所有药物成本，而是随着时间推移进行报销。假设你得到一种能让你普遍更健康的药物，你可以测量心脏病发作率、肥胖率等各种指标的降低，你只服用一次，它能持续10年。每年你将支付大约药物成本的十分之一，前提是它仍然对你有效，并且你有某种方法来衡量这一点。这是这个行业的一个巨大挑战。你如何证明这些药物中的任何一种仍然对患者有效？

在我们今天拥有的少数例子中，这些是像基因疗法这样的东西，你只需测量基因的表达，然后说：“好的，药物还在那里。”当你拥有一些更长期的净收益时，情况会变得更复杂。这个想法是，然后每个保险公司都有动机只支付你在其计划覆盖期间的费用。在美国，**《平价医疗法案》**（Affordable Care Act: 美国一项旨在扩大医疗保险覆盖范围和降低医疗成本的法律）之后，我们已经有了一个框架，其中既往病史不再真正存在。患者可以自由地在不同支付方之间转移，你可以将这些疗法降低患者整体医疗成本的存在，视为我们对待既往病史的方式。

这是一个系统仍在整体摸索的问题。我在这里说的是对未来可能样貌的一种假设，但人们可能会考虑其他巧妙的报销方法。我认为随着时间的推移，我们将在许多这些旨在维护和促进健康而非仅仅治疗疾病的药物方面，更多地转向**直接面向消费者**（direct-to-consumer, D2C: 品牌直接向最终消费者销售产品，不经过中间商）的模式。

你现在正在看到 **礼来公司**（Eli Lilly: 美国一家大型制药公司）在肠促胰素模拟药物方面的一些最具创新性的例子，他们实际上推出了 **LillyDirect**。这是第一次，你不再需要去药房，药房再与**药品福利管理公司**（PBM: Pharmacy Benefit Manager: 管理处方药福利计划的公司）互动，PBM再与你的初级保健医生互动……你可以从医生那里获得处方，直接去礼来公司，好东西的来源，你就可以从他们那里订购高质量的药物，而不需要中间的复合商，他们甚至可能无法正确制造你的分子。

随着这些药物的发展，它们具有实际的消费者需求——因为你在日常生活中感受到了它的益处，你确实看到了它的效果，而不仅仅是你的医生试图让你服用——这种模式将开始占据主导地位。这意味着这种针对某些长期益处的按时间付费模式，可能能够从我们目前每隔几年就更换的支付系统中抽象出来。按时间付费的计划，就像我们为生活中其他大宗采购提供资金的方式一样，似乎非常可行。

### 医疗支出与制药效率

我之所以对此感兴趣，是因为医疗保健支出已经占到GDP的20%。在过去几年里，这个比例显著增长。这是一个快速增长的比例。其中绝大部分用于管理已经发明的治疗方法。这很好，但远不如将这笔巨额资源用于开发新的治疗方法，这些方法将在未来改善患有这些疾病的人们的生活。

一个问题是，我们如何才能让更多……如果我们要将GDP的20%用于医疗保健，它至少应该用于开发新的治疗方法，而不是仅仅支付护士和医生来继续管理现在有点作用的东西。第二，如果药物的成本，至少从支付方的角度来看，最终是，你需要医生给你做一些检查才能开处方，然后他们需要管理它，他们需要确保你没事等等……即使你制造这种疗法可能每个患者只花费几十美元，但对于整个医疗保健系统来说，每个患者可能花费数万美元。我很好奇你是否同意这些数量级。

我认为这是正确的。我认为统计数据是药物大约占医疗保健支出的7%。我可能有点记错，但数量级是正确的。基本上，即使我们发明了抗衰老技术，或者特别是如果我们发明了抗衰老技术，我们应该如何看待它在GDP中用于医疗保健的比例？这个比例会增加吗，因为每个人都排队去看医生开处方，而且你每周都得去诊所？还是会减少，因为衰老带来的其他下游疾病不会发生？

我认为后者更有可能。这里有一些快速的启发式方法。医疗保健在美国成本如此之高有很多原因。其中之一是**鲍莫尔成本病**（Baumol's cost disease: 指在某些服务行业，由于生产率增长缓慢，成本会持续上升），这与药物发现无关，但却是我们必须在系统中解决的问题。部分原因是实际客户和实际提供者之间的脱媒。这些是生物技术作为一个行业可能无法单独解决的问题。这可能是一个更大的经济问题。

但当你思考这将如何影响需要提供的医疗保健总量时。如果你有更多这样的药物供所有人使用，那些能让你更长时间保持健康的药物，而不是那些只在你已经病得很重时才解决问题的药物，我认为你实际上可以避免很多类型的管理成本。这不仅仅是医院行政人员的管理，而是向你管理现有药物和疗法的成本。这正在下降。

一个统计数据可以解释我为什么认为这是真的。大约三分之一的**医疗保险**（Medicare: 美国联邦政府为65岁及以上老年人以及某些残疾人提供的医疗保险计划）费用花在生命的最后一年，当你意识到医疗保险的平均覆盖时间可能超过十年时，这令人震惊。一旦有人病得很重，实际开支就会高度集中。帮助你避免不得不进入重症医疗系统，例如住院就诊，如果你能通过一种药物（如肠促胰素模拟剂，或一种使你的肝脏、免疫系统更年轻的重编程药物）在某人漫长的一生中预防几次这样的就诊，那么从净效益来看，这实际上会降低医疗保健支出，因为你将一部分负担从管理系统转移到了制药系统。

制药系统是医疗保健中唯一一个技术使我们效率更高的地方。随着药物变为**仿制药**（generic drugs: 与原研药具有相同活性成分、剂型、给药途径、质量和预期用途的非专利药物），提供给定单位医疗保健的成本正在下降。大的社会契约是它们最终会变为仿制药。这就是我们当前知识产权系统的工作方式。所以如果你被问到：“你希望作为病人何时出生？”你总是希望尽可能接近今天出生。因为就药品而言，对于给定的一美元开支，你今天可以获得比历史上任何时候都更多的药品技术，即使系统其他地方的医疗保健成本已经飙升。药品是唯一一个，由于仿制药机制以及我们的旧药持续有效并随着时间推移而存在，你可以获得更多每美元收益的地方。

### 传统药企与生物科技初创公司的分工

好的，最后一个问题。制药公司每开发一种新药都要花费数十亿美元。他们肯定已经注意到，缺乏某种通用平台或通用模型使得开发新药变得越来越昂贵和困难。你说 **Perturb-seq** 自2016年以来就存在了。据你所知，你们拥有最多的这类数据，可以用于通用模型。传统制药行业在另一边海岸上在做什么？如果我去问 **礼来公司** 或 **辉瑞公司**（Pfizer: 美国一家大型制药公司）的研发主管，他们是否认为这就像他们对需要构建的平台有不同的想法，或者他们认为：“不，我们都专注于定制游戏，每种药物都定制？”

我先纠正一点，以确保我没有夸大其词。我们针对正在解决的有限子问题——组合过表达转录因子——拥有比任何人都多的数据，这一点毋庸置疑。但更具体地说，我非常有信心，我们拥有比任何其他研究团队更多的、旨在重编程细胞年龄的数据。在这方面，我们比世界其他地方的总和要大得多。

当我们考虑各种通用单细胞扰动数据时，也有其他团队拥有非常大的数据集。我们仍然与众不同，因为我们所有的工作都是在具有正确染色体数量的人类细胞中进行的，而通常是在拥有200条染色体的癌细胞系中进行。那还是人类细胞吗？我不知道。这取决于你如何实际量化这些事情。

那么，如果你要去问一些传统制药公司的领导者：“你们是否正在尝试构建一个通用模型？”我认为他们中的一些人拥有内部人工智能创新团队正在从事这项工作。那里有很多聪明人。但作为一个普遍趋势，你可以把一些现代制药公司看作是风险投资公司。他们随着时间的推移将大部分研发外包了。他们通常设有外部创新部门，你可以将其视为风险投资的企业发展版本。他们与生物技术生态系统合作，让许多规模较小、灵活的公司探索真正的开创性想法，也就是我们正在从事的这类工作，然后一旦这些公司拥有了后期资产，他们就会与它们合作。

这个行业已经出现了分化，像我们这样的小型生物技术公司承担了大部分早期发现工作。我可能会记错一些数字，但大致是这样：每年批准的分子中，大约70%最初来自小型生物技术公司，而不是大型制药公司，尽管你看资产负债表上的实际研发支出，大部分都在大型制药公司。这是另一个层面的脱媒。造成这种成本差异的部分原因是，他们正在进行大部分临床试验。大多数人与制药公司合作进行临床试验，而大部分成本都在那里产生。

这不仅仅是说所有大型制药公司都效率低下，或者类似的情况。他们中的一些人会告诉你：“这些想法非常令人兴奋。我们有一个外部创新部门，如果我们内部没有，或者我们正在与一家做类似事情的初创公司合作。”你可以把市场结构想象成：你有一群生物技术公司，它们是生态系统中的初创公司，然后它们与一个寡头买方市场（oligopsony）的制药公司合作。对于这种特定类型的产品——一种准备进行一期、二期临床试验的治疗资产——买家数量有限。一期、二期资产的市场非常活跃，这就是这些合作得以实现的时机。这是许多领导者会说的。

相比之下，例如，**罗氏公司**（Roche: 瑞士一家大型制药公司）在2013年收购了 **基因泰克**（Genentech: 美国一家生物技术公司，专注于开发和生产生物制药）。现在的研发由 **Aviv Regev** 负责，她是我世界上最敬佩的科学家之一，比我聪明一千倍。她是发明这项技术的人之一，在那里有一个庞大的团队从事这类工作。所以并不是每家制药公司都持这种观点，但这是一种普遍趋势。

完全披露，我现在是 **NewLimit** 的一名小型天使投资人，但这并没有影响邀请 **Jacob** 参加播客的决定。这太引人入胜了。非常感谢你来参加播客。太棒了。谢谢你，**Dwarkesh**。