--- author: 睡前消息 date: '2026-11-08' guest: '' layout: post.njk source: https://www.youtube.com/watch?v=klnNwo8vPnE speaker: 睡前消息 tags: - hepatitis-b - public-health - drug-development - longevity title: 不朽凡人01：乙肝新药贝普洛韦森与中国公共卫生历史 summary: 本期节目探讨了葛兰素史克上市的乙肝新药贝普洛韦森的作用机制与临床表现，回顾了中国历史上因防疫注射消毒受限导致乙肝高发的背景，并分析了欧美与中国的创新药专利与定价策略及对人均预期寿命的影响。 insight: '' draft: true series: '' category: healthcare-domain area: work-career project: [] people: [] companies_orgs: - 葛兰素史克 products_models: - 贝普洛韦森 media_books: [] status: evergreen --- **[Speaker 1]**: 大家好，2026年11月2日，星期一，欢迎收看不朽真龙冠名赞助播出的《不朽凡人》节目第一期，同时也是《睡前消息》的第1125期。 不朽真龙的目标是对抗疾病、研究衰老、推动生物医疗科技进步、探索人类的生命边界。我们合作的《不朽凡人》节目将定期关注中国和全世界的医学、药学、心理学和公共卫生进步，测算普通人超越自然寿命限制的能力。 如果时间换到我读中学的1996年，或者我做媒体之前的2010年，上面介绍的目标我自己恐怕也很难相信。但是现在是2026年，21世纪过了四分之一还多，我已经全面适应了21世纪的进步速度。尤其是刚刚经历了 AI 革命的冲击之后，我认为这不再是一个科幻故事，而是普通人无法忽视的生活背景。作为信息中介，我们媒体人应该向普通人介绍时代提供的更多机会。 我生在20世纪，也在20世纪读中小学。在我的青少年时期，2000年曾经是一个神奇的年份。当时我和同龄人模模糊糊地觉得，虽然眼下的生活很穷很单调，但是只要过了2000年，科技进步就会解决20世纪的大多数烦恼，带来跨越式的新生活。21世纪头几年，我一度对21世纪很失望，因为生活似乎没有什么改变，甚至还增加了几项压力。但是到了2026年的今天，生活从多个方向都超出了我20世纪的想象。我认为这个21世纪在科技进步方面可以打满分。 **[Speaker 2]**: 如果让你选出几项技术展示给20世纪的自己看，你会选择什么？ ### 跨越时代的代表性技术：AI、星链与乙肝新药 **[Speaker 1]**: 我首先会选择 AI 技术，因为20世纪最稀缺的资源是信息。我读小学的时候，为了得到额外的信息，能够得到的所有文字，无论是报纸还是商品说明书，我都读了不止一遍。当时获取新信息是完全的随机事件，也许是在某个旧图书馆发现了50年代的苏联翻译小说，也许是亲戚出差从大城市带回几本港台杂志，都是在意想不到的地方拓展了个人信息边界。但要是我对某个具体问题产生兴趣，想知道超越词典的答案，最好的方法就是等待，把好奇心攒起来，等着多年以后运气好碰到相关信息。如果20世纪的我能够使用今天的 AI，发现这个东西无所不知，还能随时针对个人疑问给出定制答案，我肯定会承认，它是21世纪的科幻年代才会有的技术。 下一个代表21世纪的技术进步，应该是星链和可回收火箭。因为20世纪的宣传把航天技术的地位抬得太高了。对于我这个当时的孩子来说，苏联的超级大国形象起码有三分之一来自苏联发射的第一颗卫星、第一艘载人飞船。至于说中国，每一次航天发射都是全国关注的大事。当时没有什么光污染，可以偶尔在夜空看到中国自己的卫星飞过去，让我确信身边这个落后的山区小镇真的和中国自己的高科技产业有关系。但是大多数时候，夜空都是静态的，人类制造的航天器还不如流星多。2023年，我在西藏旅游，一抬头看到星链卫星从印度方向飞过来，几十颗排着队走，曾经的技术奇迹变成了流水线上生产的廉价货。那一刻我就想，用20世纪的标准来衡量，我们真的进入21世纪了。 在 AI 技术和星链之外，如果让我再选第三项技术代表21世纪，我会选择葛兰素史克刚刚上市的乙肝药物贝普洛韦森（Bepirovirsen）。因为我自己就是乙肝病毒携带者。我1992年上初中，入学体检查出有乙肝。后来我到同学家里去玩，同学的妈妈听说我有乙肝，安慰我说没有多严重。因为我同学的哥哥刚刚得了甲肝，她认为乙肝吃一点药、休息一下自然也就好了，应该不难治。这也是当时大多数普通人的想法，所以整个90年代，各种号称能够治乙肝的骗子在中国骗了几千万个家庭，其中也包括我家。仅仅中西医结合的疗法我就试过了三四种，现在我还记得那些药丸子的味道。 到了21世纪初，中国人才普遍承认，乙肝病毒的治疗难度恐怕是甲肝的一百倍甚至一千倍。用抗生素、营养剂、护肝片这一类传统方法没有任何效果，中药还会反过来加重肝负担，一般都是副作用。到了21世纪，终于有了美国施贵宝公司发明的抗病毒药恩替卡韦。直到现在，我还是每天要吃。但抗病毒药物并不能根治乙肝，本身也有副作用，而且随着时间推移有可能产生耐药性。我体内的乙肝病毒，这是一个20世纪留下的定时炸弹。 就在放暑假这三个月，贝普洛韦森从科研项目变成了实际应用的临床药品。8月24日，日本批准上市；10月20日，美国批准上市。最新消息，正大天晴公司代理了贝普洛韦森的中国业务，正在进行准入审查和医保谈判。不出意外的话，2027年我不仅能够尝试用它治病，甚至还有可能用医保报销大多数药费。我认为贝普洛韦森和 AI、星链可以并列代表21世纪，不仅仅是因为我自己有乙肝，更因为中国是全世界第一的乙肝大国，现在至少还有7500万乙肝病毒携带者。《睡前消息》第1011期曾经介绍过这个新药，当时评论区就看到了各个年龄段的病友，甚至还有人说自己因为乙肝被退婚。能够治愈乙肝病毒，是我个人的大事，更是整个中国的大事。 **[Speaker 2]**: 中国人口占世界的17%，但中国的乙肝病毒携带者占全世界的31%。过去有一个常见的解释说中国的防疫工作有问题：上世纪60年代到80年代，基层的诊所和防疫站大量使用金属针头做防疫注射，只做简单的消毒就重复使用。是这个原因吗？ ### 中国乙肝高发历史与公共卫生抉择 **[Speaker 1]**: 确实是很重要的直接原因。但是深层原因还是公共卫生政策有时代局限性。在人类对乙肝病毒的特性有充分认识之前，中国用较低的工业水平展开了大规模的公共卫生建设，所以中国人的感染率比较高，超过了先工业化的发达国家。在乙肝疫苗成熟之前，中国已经完成了相当一部分防疫注射工作，来不及补救；反而是当时还没有搞过全民防疫工作的落后国家，可以在乙肝疫苗成熟之后一起注射，至少在乙肝感染率上要比中国好看。但是回头来看，并不能说中国当初的公共卫生决策有明显错误。 乙肝病毒进入人类社会的时间很早，在文明社会开始之前，石器时代的原始人留下的牙齿就包含了乙肝病毒。其中东亚地区的乙肝病毒多样性最高，估计感染率至少有5%。不过携带乙肝病毒不等于普遍发病，因为乙肝的危害是逐步破坏肝组织，加速肝硬化，最后导致肝癌。如果患者没有喝酒和其他坏习惯，发病周期可能要几十年。大多数情况下，农业社会的普通人也就是活个四五十岁，而且当时剩余粮食不多，平民很难大量喝酒，中国人尤其很少喝高度酒。所以在近代以前，乙肝的危害并不明显，偶尔有人发病，也会根据表面现象被中医解释为黄疸、水鼓、肝气郁结，不会认为是同一种传染病。 最近几百年，农业机械和化肥农药提高了粮食产量，人均寿命持续提升。与此同时，额外的粮食也降低了高度酒的价格，放大了乙肝的危害，所以乙肝流行开始成为严重问题。 但是在一九七零年之前，人类连乙肝病毒长什么样都说不清，更不会知道具体的治疗方案。1963年，美国的遗传学者布隆伯格发现了一种特殊的蛋白质；1966年发现似乎和乙肝症状相关，而且可以通过血液传染；1970年，英国人用电子显微镜确定了乙肝病毒的形态；1976年，布隆伯格因此得到了诺贝尔奖。1981年，美国人制造了第一代乙肝疫苗，但是这种疫苗还需要人类的血浆做原料，很难大规模生产。等到第二代乙肝疫苗可以在中国批量生产，已经是一九九零年了。 1990年的中国工业产值超过了农业，但是农业人口还占大多数。这个时候的中国已经经历了好几轮全民防疫工作。比如说50年代全民接种牛痘，需要用针头刺破皮肤，把疫苗推进肌肉；70年代到80年代，借助中国刚刚形成的冷链系统，几乎所有的儿童都注射了小儿麻痹症和麻疹的疫苗。以当时中国的工业化水平，承担不起一次性注射器的成本，所以大多数注射都是重复使用金属针头。我现在还能记得医生到学校来注射疫苗，在金属针头用过之后，扔到瓷盘子里发出清脆的声音。用搪瓷盘子收集针头是为了统一消毒，当时的标准程序是加水烧开沸腾15分钟，这确实可以用很低的成本解决大多数病原体，但是并不能消灭乙肝病毒。根据后来的测试，别说煮沸15分钟，就是30分钟也有乙肝病毒存活，而且搪瓷盆消毒器受热不均匀，经常是中间沸腾，边缘部分还保持了相对低温。当时有的地方还会给注射器加一层酒精处理程序，但是75%的酒精也并不能完全杀死乙肝病毒，所以中国在大规模消灭其他传染病的同时，确实无意中传播了乙肝病毒。 本来，乙肝作为一种血液和母婴传播的疾病，在农业时代具有明显的地域性，某些小社区可能会有50%以上的感染率，大多数地方感染率只能是个位数。经过人口流动和疫苗针头传播之后，中国在20世纪90年代的病毒携带率普遍达到了10%，总感染人口1.2亿。 从上面的时间线来看，或许中国在乙肝问题上最大的失误就是前几次全民疫苗注射的消毒问题。但是这些全民防疫计划启动的时候，世界上还没有人知道乙肝病毒的存在。就算后来知道了，消灭乙肝病毒需要用高压蒸汽消毒锅，完全阻断传播需要用一次性注射器，这在70年代的中国都是很难普及到基层的医疗装备。要是因为担心乙肝扩散就推迟了其他疫苗的注射计划，就会有更多的中国人感染更严重的传染病。同时，80年代的中国在推动全民防疫工作的时候，也无法预计乙肝疫苗很快就会量产，中国不可能让所有的基层医疗机构都停止注射，等待几年之后的乙肝疫苗。以当时的信息背景来看，中国的公共卫生体系做出了最不坏的选择。 横向对比看，其他国家也有过类似问题。比如说埃及从50年代开始，全民注射酒石酸锑钾对付几千年来流行的血吸虫病。因为医学知识不足，基层的护士技术有限，埃及人注射量很大，传播了更难存活的丙肝病毒。最高峰的时候，埃及有20%的人感染丙肝。但这并不能说埃及的防疫计划就错了，因为人类要到1989年才能清晰识别丙肝病毒，血吸虫防疫计划不可能拖到这么晚。 2000年之后，中国强制推行一次性注射器；2005年开始，新生儿可以免费注射乙肝疫苗，阻断了母婴传播。从这个时候开始，中国的乙肝感染规模快速下降，扣除去世的，现在只有7500万了。主体就是我这种20世纪已经感染的中年人。葛兰素史克的新药，就是要进一步解决这个问题。 ### 贝普洛韦森的药理机制与临床数据 **[Speaker 1]**: 在介绍新药之前，我要先泼一盆冷水。从测试数据来看，新药贝普洛韦森并不是药到病除，只能是给一部分人带来功能性治愈。所谓功能性治愈，意思是停药之后至少24周，血液里边已经检测不到乙肝的表面抗原和病毒 DNA，剩下的病毒量虽然不是零，但是人体的自身免疫系统就能对付，不会再有直接危害了。以往的传统医疗方法也有一部分乙肝携带者可以功能性治愈，只是比例太低，每年1%到3%。 今年8月份，《新英格兰医学杂志》刊登了贝普洛韦森的三期临床研究结果。在29个国家进行两项随机双盲安慰剂对照试验，结果是安慰剂组自然治愈率0%，用药组19%。相比传统疗法，这是一个接近于质变的量变。在用药组内部还有三个值得注意的情况： 首先，表面抗原越低的患者治愈比例就越高，也就是说，之前已经严格控制病毒的患者更容易彻底治愈； 其次，就算不能彻底治愈的患者，也明显能够降低病毒滴度，对于病情大有帮助； 第三，中国亚组的功能性治愈率达到了24%，对付东亚的乙肝病毒特别有效。 虽然中国患者的治愈率也只是四分之一左右，但是我并不失望。相反，治愈率从过去的1%、2%增加到24%，恰好说明这不是一个脑筋急转弯式的新方案，而是一系列前置技术和知识积累的阶段性成果。凭借现有的知识积累，不仅乙肝治疗方案还有提升空间，还有很大概率可以加速其他药物的开发。 具体来说，开发乙肝药物早就不再是神农尝百草式的试错法了。首先要在生理和病理层面研究乙肝病毒的工作方式，捕捉乙肝病毒遗传物质中的保守序列；然后在药物设计和药物化学层面实现理性和稳定的核酸序列设计与合成；接着要在药物制剂层面解决给药方式，让药物能够顺利进入肝细胞；最后临床检验停药之后的结果。 再具体一点，之前我吃的恩替卡韦抗病毒药是核苷类似物，可以阻断病毒 DNA 复制过程，但是病毒还是可以在肝细胞中合成表面抗原，干扰和麻痹人体的免疫细胞。而贝普洛韦森更进一步，先和乙肝病毒转录出来的 mRNA 结合，再借助核糖核酸酶 H 降解靶 mRNA。这些 mRNA 是病毒增殖和制造表面抗原的指令，信使被降解，不仅抑制了病毒的增殖，也压制了表面抗原的制造，解除了免疫系统被抗原干扰和麻痹的状态，重新能够有效识别并控制病毒。 这套新的治疗逻辑具有很强的扩展性。和大多数大分子药物一样，贝普洛韦森的研发高度依赖于计算机产业进步。虽然没有用上最新的 AI 技术，但是全面应用了20世纪末到21世纪初的软硬件积累。比如说1990年出现的序列比对技术，可以通过分析和对比同源序列快速分析具体基因功能；又比如说高通量筛选，一次性把几万个性质相近的化合物靶标放到芯片上测试，挑出其中活性最强的样本进入下一轮筛选。如果完全依靠人工分析、人工筛选，上一代的抗病毒药恩替卡韦就是传统制药行业的极限。所以从开发过程来看，贝普洛韦森通过临床验证并不是一个终点，而是未来更有效治疗方式的起点。现在的 AI 工具进一步提升了医药行业的研究和分析能力，相信人类很快就要找到更好的乙肝治疗方案，以及对付其他流行病的新药。 **[Speaker 2]**: 中国有全世界最多的乙肝病毒携带者，也不缺人工智能或者其他的计算机工具，为什么乙肝治愈药物首先由美国的核酸技术公司伊奥尼斯制药（Ionis）发现，然后被英国的葛兰素史克最先推向市场？ ### 创新药研发壁垒与商业机制 **[Speaker 1]**: 药物开发不是纯数学研究，至少在当前阶段，堆砌计算能力不能解决一切问题，需要足够的基础数据才能筛选有效的药物。前面提到1970年是英国人最先用电子显微镜看到了乙肝病毒，之后几十年，英美的大型公司已经做了数不清的实验，积累了足够多的基础数据，然后才能用计算机整理数据，发现乙肝病毒进行增殖和表达表面抗原的关键序列。前面提到中国人到了21世纪初才刚刚解决一次性注射器的问题，工业化水平的差距让中国人在基础研究积累方面就已经落后了几十年。 此外，英美跨国药企开发药物有复杂的专利体系保证自己的领先地位。一旦通过早期研究发现了有潜力的化合物，就会立刻对合成方法申请专利，其他功能类似的衍生结构也会被列入他们的专利名单。其他人如果想跟进研究，往往就要在侵权和放弃之间二选一。中国的制药产业不能采用简单的跟进策略。 最后，英美的药物市场对于创新药有充分保护，会允许大型制药公司从全社会狠狠地赚钱弥补开发成本。比如说美国市场人口不到全球的5%，花掉了全世界40%的医药费用。在美国，药品总体上自由定价，售价又比其他国家高得多。这次的贝普洛韦森在美国也许需要几十万美元。欧洲市场定价虽然低一些，但是医保覆盖了所有居民，政府愿意花钱给普通人买创新药，同时会严厉打击假药和专利侵权，总的销售额也不会低。根据支付能力不同，对于不同的国家给出了不同的价格，这在经济学上属于价格歧视，极端有利于企业回收利润。欧美的定价方式让美国普通人想去刺杀保险公司的老板，让欧洲国家的财政压力大到要破产，但是客观上就是促进了医药技术进步。 中国过去落后的时候比较重视公共卫生防疫工作，对于创新药的保护就要差一点。现在的中国社会有钱也有技术，也在学习欧美开发路线。只要能够解决中国人健康问题，中国政府就会保护跨国制药企业的利益，让他们在中国狠狠地也赚一笔钱。 比如说吉利德公司的丙肝药物丙通沙，2016年美国上市，2018年被中国引进，单盒价格是2.32万，一个疗程价格将近7万。2019年11月，丙通沙进入了中国医保目录，单盒价格降低到4368元，一个疗程的价格降到1.3万，扣除医保报销之后自付一两千就可以做到治愈了。 目前葛兰素史克估计，谈判结束之后，贝普洛韦森在中国的销售价格是每个病人三四十万人民币，医保采购价格至少也要十几万。综合算下来，每年可以从中国拿到50亿销售收入，而且要持续好多年。前面提到中国有7500万乙肝病毒携带者，主体是和我一样的中年人，因为20世纪的防疫注射感染了乙肝，我们这些人多数还都在工作年龄。哪怕其中只有一两千万能够实现治愈，对于中国社会带来的好处也远远不止每年50亿。 更何况，保护制药企业的利益不只是保护外国企业，对于中国本土制药厂也有好处。葛兰素史克也许申请了不少专利，也许保护了特定的合成方式，但是专利和公开文献也会给其他国家的研究者提供启发，至少会分享治疗逻辑，降低了研发成本。比如说中国企业浩博医药，很有可能就借此找到了绕开欧美专利的药物设计方案。从目前公布的二期临床数据来看，浩博医药的产品对于中国患者的功能性治愈率总体是32%，还略微超过了原研药。我在《睡前消息》第1011期说过，预计用不了五年，葛兰素史克就会遇到中国本土的竞争对手。现在看来，中国和英国的技术差距也许还在，时间上会进一步缩短。 中国的反例就是印度。印度专利法明确规定，如果仅仅是改变已知物质的结构或者剂型，而没有带来显著提高的临床疗效，印度的专利局将直接拒绝授予新专利。比如说诺华的格列卫改进晶型专利就被印度最高法院否决了。如果专利方面找不到漏洞，印度法院还有可能根据公益原则强制授权国内的药企仿制。2012年，印度对德国拜耳的肝癌药多吉美进行了强制许可，仿制之后药品价格是原研药的3%。过去几十年，印度因此成为“世界药房”，满足了本国和其他一些中低收入国家的基础用药，甚至中国的“药神”也要去印度买药。 第993期节目介绍过印度医药产业现状，法律不仅干掉了跨国公司的利润，也消灭了印度自主开发创新药的能力，甚至还阻止了印度仿制复杂药物。过去大多数药物是小分子结构，照抄问题不大；现在的新药往往是复杂的生物创新药，仅仅抄袭一个化学结构并不能保证药品治疗效果。印度没有独立的生物制药企业，只能依靠小型实验室进行作坊式仿制，它的仿制药药效不仅仅是可疑，甚至还有变成毒药的潜力。印度也有至少3000万乙肝病毒携带者。现在贝普洛韦森刚刚在日本、美国批准上市，印度方面就已经推出了小作坊的仿制品。我提醒各位观众，宁可等明年中国自己引进，也不要冒险去买印度的作坊产品。 ### 长寿社会的挑战与“凡人改命度”评级 **[Speaker 1]**: 今天这期节目是《不朽凡人》节目的首播，我想再解释一下节目的主题。之前的节目我经常会说《睡前消息》至少要做它一万期，按照每年155期的节奏来算需要65年。现在我用了7年时间做了一千多期，预计要到2083年才能达到一万期，到那个时候我这个主播已经至少是一百零二岁了。 前几年的时候说工作到一万期确实像是开玩笑，但是随着 AI 革命和生物制药技术爆发，我已经开始严肃对待一万期更新的可能性，甚至开始制定22世纪的旅行计划了。认真考虑之后，我发现人类社会并没有为长寿生活做好准备。 比如说很多重要身份都是终身任职的，原始的设定是根据死亡时间进行正常的更替，但是随着人均寿命延长，更替已经出了问题了。现在美国的大法官和中国一些学术职位就有明显的老化现象。在个人方面，人类默认退休是一个永久性的安排，并没有考虑某些人退休之后还有几十年的生活，甚至还要比过去人类的平均寿命还要长，这在经济和心理两方面都制造了严重问题。在文化方面，我们默认历史是一个群体概念，个人不需要历史书，只需要保存自己的记忆。但是随着人生越来越长，普通人也跨越了多个时代，必须对记忆进行压缩，进行选择性的遗忘，才能保持人生的连续性，才能适应新的时代。 我们媒体人不研究医药技术，不会拍电影，也不负责制定经济政策。但是媒体人是信息中介，就应该在各个行业都没有准备好的时候，提醒全社会哪里有矛盾，哪里会因为进步产生新的问题。 每过一年，已经活在世界上的人距离死亡就近了一年，但是同时人均预期寿命也在增加。过去几年，中国的人均预期寿命每年增长大概是0.2岁。换句话说，我们每年真实损失的寿命是0.8岁。如果某一天这个数字降到零，“不朽凡人”这个概念就算是落实了。 为了给观众一个更直观的概念，我们的《不朽凡人》系列节目要从第一期开始尝试打造一个模型，评估本期介绍的进步或者社会事件对于人均预期寿命的影响会处于哪一个数量级： - 首先是最低的 C 级：局部改善，让已有的某种技术、某种方案、某种能力得到正面升级； - 然后是 B 级：动摇了某项限制或者某种约束，显著缓解了某项明确的困难问题或者局限； - A 级是重大突破：让一种影响重大、过去无法实现或者仅仅在特殊条件下能实现的能力，现在可以可靠实现； - S 级是最高级：改写了一个领域，让人们用一个全新的方式去理解或者解决医疗问题。 这四档评级，我们将其称为“凡人改命度”。 本期介绍的技术进步是乙肝新药贝普洛韦森，能力是同时阻断乙肝病毒的复制和表面抗原的产生。对于正常服用了抗病毒药物控制病毒的患者来说，它达到了整体25%的临床治愈率。但是目前贝普洛韦森对于病毒含量较高的患者治愈率还较低，同时还不能百分之百地证实临床治愈的患者没有复发的风险。综合考虑之后，中国人的预期寿命可能最多增加一两个星期。我们谨慎一点，先算它是一个 B 级进步。 感谢各位收看，感谢不朽真龙冠名赞助支持，《不朽凡人》的第一期到此结束，我们下期再见。