--- author: 硅谷101 date: '2026-08-28' guest: '' layout: post.njk source: https://www.youtube.com/watch?v=G-1qbtXJKyQ speaker: 硅谷101 tags: - personalized-vaccine - manufacturing-process - immune-checkpoint-inhibition - rna-technology - automation-system title: 个性化 mRNA 肿瘤疫苗的机制、制造挑战与未来展望 summary: 文章深入分析了个性化 mRNA 肿瘤疫苗的研发机制，包括新抗原的识别、联合用药的协同效应，以及从样本采集到最终制剂生产的复杂工艺流程。文章探讨了人工智能在序列设计、自动化制造中的应用，并指出了当前面临的监管挑战与产业化瓶颈，展望了未来在肿瘤治疗格局中的巨大潜力。 insight: '' draft: true series: '' category: ai-ml area: tech-engineering project: [] people: [] companies_orgs: [] products_models: [] media_books: [] status: evergreen --- ### Moderna 三期临床结果与个性化 mRNA 肿瘤疫苗机制 2026 年 8 月 19 日，Moderna 的股价因为一条积极的三期临床试验结果一度暴涨超过 200%。这是一款 mRNA 癌症疫苗。Moderna 原本是一家传染病疫苗公司，如今加上一个更大的肿瘤市场，未来展现出了巨大的空间。更重要的是，无论成败，它为大家趟出了这样一条道路，证明了肿瘤疫苗在肿瘤整个治疗以及术后防复发中真的会起到巨大作用。 个性化 mRNA 肿瘤疫苗的原理，就像是给每位患者的肿瘤制作一张专属的通缉令。医生在切除肿瘤后，会通过基因测序找出癌细胞特有的突变。其中一些突变会产生正常人体里没有的新蛋白，也就是所谓的新抗原（Neoantigen）。随后，算法会筛选出其中最值得攻击的新抗原，将这些信息写进一条为患者量身定制的 mRNA 序列中，用脂质纳米颗粒（LNP）进行包裹后再注射进体内，以此训练人体的免疫系统去识别并清除残留的癌细胞。 Moderna 近期的三期临床试验，联合了默克（Merck）著名的 PD-1 药物 Keytruda（K 药）。K 药负责解除肿瘤对免疫系统 T 细胞的抑制，松开免疫刹车；而肿瘤疫苗则帮助免疫系统准确认出敌人，两者联合使用。相比于单独使用 K 药，联合疗法显著降低了黑色素瘤患者手术切除肿瘤后的复发和远处转移风险。 这也就是为什么这次市场真正兴奋的远远不只是黑色素瘤这单一市场。它更大的想象空间在于：如果我们真的可以为每一个癌症患者设计一支属于他自己的药物，这套方法能否复制到更多的癌症治疗中去？ 癌症疫苗并不是一个全新的概念，科学家已经探索了几十年。为什么偏偏到今天 mRNA 肿瘤疫苗才第一次跨过三期临床这道门槛？它究竟是一个科学问题、资本问题，还是制造与工程问题？ 本期《硅谷101》特约研究员雨山邀请到了艾博生物的创始人、董事长兼 CEO 英博博士。英博博士曾在 Moderna 从事 mRNA 相关的核心研发工作，后来回到中国创立艾博生物，也一直在推进 mRNA 技术和肿瘤疫苗的研发。英博博士提出，未来的肿瘤治疗基本上一把手术刀加上一个个性化肿瘤疫苗和 PD-1 的联合就可以解决；在具体落地的层面上，未来五到十年，凡是 PD-1 获批的适应症，mRNA 肿瘤疫苗预计都会陆续获批。 本期访谈从 Moderna 这次三期临床的结果出发，拆解个性化癌症疫苗到底是如何工作的、它真正证明了什么、还没有证明什么，并探讨 Moderna、BioNTech 以及中国正在押注的不同技术路线，AI 在其中到底能解决什么问题，以及我们距离为每一个癌症患者定制一支疫苗究竟还有多远。 ### 嘉宾从业经历与艾博生物的技术平台选择 英博博士介绍了自己的背景：从 2006 年开始，他的整个职业生涯（professional career）都在和核酸药物打交道，先后做过小核酸（siRNA）、做过 mRNA，也做过基因治疗产品。因此在回国创业时，他也选择了 mRNA 作为整个公司发展的核心技术平台。 回顾在 Moderna 的工作经历，英博博士曾在那里担任高级科学家以及项目负责人，一直从事核酸行业的开发工作。Moderna 首先是一家平台型公司，在当时也是整个 mRNA 领域的领头企业。当时公司的业务方向大致分为四个支柱（pillars），并且都是跟不同的外部合作伙伴（partners）联合建立起来的： 1. 肿瘤治疗：当时是与阿斯利康（AstraZeneca）合作，项目/部门称为 Onkadeyo； 2. 传染病疫苗：称为 Valera； 3. 罕见病：与 Elpidera 和 Alexion 有合作； 4. 个性化肿瘤疫苗：称为 Caperna，并与默克（Merck）展开合作。 当时英博博士在 Moderna 最大的收获是全面接触到了 mRNA 这一平台，并在整个递送系统的 CMC 研发上贡献了自己的力量。英博博士当时主要在做肿瘤治疗方向（Onkadeyo）的产品，同样是基于 mRNA 平台，但与个性化疫苗有一定区别。Moderna 是一家非常专注的公司，即便在新冠疫情之后，它其实也始终专注于 mRNA 技术路线的发展，并基于这样一个平台公司去判断做什么样的治疗领域最符合逻辑。 谈到回国创立艾博生物并聚焦于 mRNA 领域的原因，英博博士表示，虽然自己在小核酸方面的经历和经验相对更多，但在回国之前与国内一些做小核酸领域的前辈交流后认为，国内并不缺少一家做小核酸的公司；恰恰相反，当时国内做 mRNA 的公司相对非常少，总要有人把这件事情做起来。 在 2019 年回国的时候，国内很多投资人对 mRNA 还非常不了解。直到 2018 年年底 Moderna 上市，大家才不得不去稍微关注一下 mRNA 领域，但整体依然知之甚少。相比于从 2000 年初就开始发展的小核酸，大家对于 mRNA 领域到底存在哪些技术难题和挑战、它究竟能做成什么样的事情，了解得非常有限，甚至有投资人直接对英博博士说，他是自己见到的第一个从 Moderna 回来的活人。 关于离开波士顿回国创业的决定，英博博士解释说原因比较综合。他出国之后在波士顿生活了十几年，波士顿对他来说是一个具有特殊意义的城市。后来最后任职的一家公司从波士顿搬迁到了旧金山，而在旧金山隔着太平洋就是中国，于是便顺理成章地选择了回国。在小核酸、mRNA 和基因编辑三者之间，他选择了一条折中的路线：没有选最成熟的小核酸，也没有选当时离成熟还很远的基因编辑，而是选择了 mRNA。同时他判断，mRNA 在传染病疫苗和肿瘤治疗这两个方向上，在国内都有着巨大的治疗市场。 梳理英博博士的求学与从业经历：他本科学习生物，出国读研究生时接受了国外同学的建议，选择攻读药剂学，以便未来更接近实际应用。他在国外完成了药剂学博士学位，毕业论文的研究课题正是关于小核酸的递送，当时该项目还得到了 Alnylam 的资助。博士毕业后他加入了从事小核酸研发的公司（Dicerna）。小核酸是他工作时间最长的领域，在他心中始终占据着特殊的位置。 后来，小核酸领域在 2015 年左右发生了一个巨大的技术转折——从基于脂质纳米颗粒的递送（LNP-based delivery）转向了 GalNAc 肝脏靶向递送。而英博博士的核心经验主要积累在 LNP（Lipid Nanoparticle）递送系统上。因此，他从第一家公司跳槽到了 Moderna，基于 LNP 系统开展开发工作。在波士顿的第三份工作，则是从 Moderna 去了另一家由 Moderna 前高管创立的基因治疗公司。这三份在波士顿的职业经历，为他回国后选定以 mRNA 作为公司立足与发展的方向奠定了基础。 对比国外与国内的环境，英博博士指出，Biotech 行业其实谈不上什么固定的成熟体系，因为做的都是新兴技术（emerging technology）。由于技术是全新的，所以需要围绕着新技术去搭建体系，而不是围绕传统技术搭建平台。在波士顿这些年的工作经验对他回国创立公司产生了极大的影响，其中最重要的一点就是不再畏惧面对未知，并且学会了在动荡的环境中去拥抱科研与未来发展的不确定性。 ### Moderna 临床三期试验解析与联合用药机制 针对 Moderna 与默克联合开发的肿瘤疫苗在大型临床试验中取得积极三期成果、导致股价盘中暴涨超过 200% 的事件，英博博士分享了他的观察。在试验结果公布前的一个周末，艾博生物刚好开了一场为期三天的战略会。在战略会上对全球竞争格局进行分析时，他们便认为华尔街对 Moderna 的认知核心在于：这家公司未来的看点不在于传染病疫苗，而在于肿瘤疫苗以及肿瘤治疗。 随后在周中，Moderna 就公布了这项名为 INTerpath-001 的三期临床试验非常积极的读出（positive readout）。该试验在黑色素瘤患者手术切除肿瘤后，评估了个性化肿瘤疫苗联合 Keytruda（K 药）相比于单独使用 PD-1 药物在无复发生存期（Recurrence-Free Survival, RFS）上的显著改善。 这项试验验证了此前未被充分证实的几个重要猜想： 第一，Moderna 的天花板绝不是一家单纯的传染病疫苗公司。如果只做传染病疫苗，公司的天花板是完全可预期的；但如果它是一家传染病疫苗加上更大肿瘤市场（Oncology）的公司，未来的发展空间就会极其广阔。这不仅因为肿瘤患者群体庞大，而且预防性药物与治疗性药物的定价空间也截然不同。这是二级市场与华尔街给出如此强烈积极反馈的原因所在，并且这种正向反馈未来还会继续出现。对于开创性研究而言，行业先驱无论成败都值得尊重，更何况它为大家趟出了个性化肿瘤疫苗在术后防复发及肿瘤治疗中的可行路径。 Moderna 成立于 2010 年，基于 mRNA 技术平台进行个性化肿瘤疫苗开发带来了巨大的挑战。做药从来不仅仅是科研挑战，更是科研加上整个 CMC（化学、制造和控制）生产的综合应用技术挑战。个性化肿瘤疫苗代表了对 CMC 生产工艺技术要求的极限，因为它是完全个性化的疗法。同时在监管层面，这也属于全新产品形态，监管机构同样需要面对诸多新的法规与质量控制要求。作为行业先驱，Moderna 在过去十几年中在幕后攻克了大量研发与工程风险。 对于不是该领域的观众，英博博士详细拆解了 INTerpath-001 临床三期试验的设计： - 试验性质：这是一项全球多中心、双盲、随机对照的三期临床试验，大约入组了 1000 多位患者。 - 分组设计（Arms）： 1. 试验组：个性化肿瘤疫苗联合 PD-1 抑制剂 Keytruda（与默克合作）； 2. 对照组：仅使用 PD-1 抑制剂 Keytruda（PD-1 only）。 - 患者群体：入组的是较晚期且已接受手术切除的黑色素瘤患者。这类患者在手术切除肿瘤后，通常在 3 个月到 1 年之内极易出现复发（肿瘤重新长出）。 - 主要终点（Primary Endpoint）：无复发生存期（Recurrence-Free Survival, RFS）。由于该群体复发快，使得研发团队可以在相对较短的时间内观察到药物是否有效。如果有效，患者的无复发时间应该显著延长。 试验数据显示，个性化肿瘤疫苗联合 PD-1 相比于单独使用 PD-1，在无复发生存期上取得了具有统计学显著意义的优势。虽然最终还需要观察总生存期（Overall Survival, OS）是否有进一步延长，但现阶段无复发生存期的改善能够直接对应着生存期的延长。这与早期仅验证免疫原性（能否转化为生存获益）有本质区别，因为只要没有复发，生存期必然会得到延长。 关于为什么要在试验中设计联合 PD-1 的机制，英博博士解释道： PD-1 抑制剂被称为肿瘤免疫治疗最伟大的发现之一，其发现者也获得了诺贝尔奖。它属于免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor）。肿瘤细胞之所以能够无限生长，是因为它能够抑制免疫系统对它的识别与杀伤。PD-1 的作用机制正是解除肿瘤细胞对免疫系统的这种拮抗抑制，从而使免疫系统重新作用于肿瘤细胞，遏制其无序生长。如今 PD-1 已经成为整个肿瘤免疫疗法的基石（Cornerstone），许多免疫疗法都需要建立在 PD-1 的基础之上。甚至对于临床上 PD-1 低表达的患者，部分医生认为其仍有可能从中获益。 在此基础上，个性化肿瘤疫苗的作用相当于给免疫系统“点上一把火”，训练并促使免疫系统更好地识别肿瘤细胞特异的新抗原。但如果仅仅识别了肿瘤细胞，而肿瘤微环境依然存在免疫耐受（immune tolerance）与免疫抑制，免疫细胞就无法发动有效攻击，疫苗单独使用便难以起效。此时联合使用 PD-1，就能解除免疫抑制，让免疫系统既能够精准“识别”，又能够放开“攻击”，从而实现 1+1 > 2 的协同疗效。这也是个性化肿瘤疫苗与 PD-1 联合用药能够取得优异疗效的核心机制所在。 在 Moderna 的官方发布中，该产品也被定义为“个性化新抗原疗法”。 ### 个性化新抗原疗法与肿瘤疫苗的作用机制 在探讨新抗原及肿瘤疫苗时，主持人首先询问：利用肿瘤疫苗帮助免疫细胞更好地识别肿瘤，这种个性化新抗原疗法或肿瘤疫苗的大致机制究竟是怎样的？ 对于传统肿瘤药物而言，大家基本上都会面临一个“杀敌一千，自损八百”，甚至是“杀敌八百，自损一千”的局面。这是因为传统药物很少能够完全区分快速分裂增殖的肿瘤细胞和人体内快速分化的正常细胞。因此，在临床上我们常能看到病人出现恶心、呕吐、脱发等现象，这正是因为这些药物在杀伤肿瘤的同时，也会攻击人体的胃肠道细胞以及毛囊细胞，从而造成这些不良反应。 而个性化肿瘤疫苗的作用机制完全不同，它针对的是只在肿瘤上表达的新生抗原（Neoantigen）。之所以将它称作“疫苗”，是因为它应用了传染病疫苗的一些基本原理，使得我们机体的免疫系统能够把这种肿瘤细胞当作外来的病毒一样去识别，从而起到精准杀除的作用。正因如此，个性化肿瘤疫苗在临床试验中的病人或受试者身上，不良反应发生率是极低的，而且病人的用药依从性也会非常好。个性化肿瘤疫苗可以说是基于现有所有疗法之上对病人的一种极好补充，能够使得免疫系统更加有效、更加准确地杀伤肿瘤细胞，而完全不去攻击正常的人体细胞。 这里的“个性化”，其核心含义就是“一人一药”。针对不同的病人，必须进行不同的药物开发。每个病人的肿瘤都具有非常高的异质性（Heterogeneity）。这种异质性是指，因为每一个人的肿瘤其实都是由其自身细胞发生突变产生的，所以即便在临床上都统称为肠癌、小细胞肺癌或者胰腺癌，但实际上每一个病人的肿瘤在分子层面都是完全不一样的。如果把这样的肿瘤简单当作某一类疾病来进行标准化处置，那么病人最终往往只能获得一个平均生存期（Average Survival），也就是预期之内的生存获益。 个性化肿瘤疫苗的不同之处在于，它把每一个病人的肿瘤都当作一个单独的疾病（Individual Disease）、一个完全个性化的疾病来处置。通过开发真正针对每个人肿瘤特异性的新抗原——也就是肿瘤表面特有的特异性标记物——研发人员把这一段序列识别出来并制备成疫苗。新抗原的作用相当于向免疫系统发出精准导航和指令，特异性地去杀伤带有这些标记物的肿瘤细胞，从而让免疫系统避开正常细胞。这就是整个个性化肿瘤疫苗的设计原理，也是它能够达到优异疗效的关键所在。 ### 个性化肿瘤疫苗的制造流程与时间窗口挑战 谈及整个制造过程，个性化肿瘤疫苗的生产堪称是药品制造领域的“噩梦”（Nightmare）。因为从最开始的样本采集到最终产品生产下线，整个周期与传统的细胞疗法或其他药物完全不同。 肿瘤病人的病情发展通常非常迅速，因此临床上不可能让肿瘤病人在手术之后等待太久。目前工业界与学术界公认，四到六周（4–6周）是一个最佳的治疗窗口期。因为切除肿瘤病灶之后，病人无论如何都需要经历这样一段术后身体恢复期，之后才能开始接受辅助用药。如果制药企业能够在这段术后恢复期内把个性化药物生产出来，就等于完全没有耽搁病人接受治疗的黄金窗口期；如果耽搁了这个时间窗口，残留的微小肿瘤细胞可能很快就会重新增殖生长出来，给后续的临床治疗带来极其巨大的挑战。 然而，在短短四到六周之内把这样一个高度个性化的产品合规生产出来，无论对于哪一家制药公司而言，从药品生产质量管理规范（GMP）的条例角度来看都是一个极其严峻的挑战。 首先，第一步要从病人身上切除的组织中提取肿瘤细胞，同时获取肿瘤旁边的正常组织样本，将两者的测序数据进行两相对比，去识别和获取那些被认为仅在肿瘤中特异表达、并且能够有效引发免疫原性的新生抗原（Neoantigen）。接着，利用反向工程（Reverse Engineering）的方法，将这些筛选出的新生抗原编码成 mRNA 序列。随后，将 mRNA 分子包裹在脂质纳米颗粒（LNP, Lipid Nanoparticle）当中。最后，制剂还必须经过一系列严格的质量控制与放行检测（QC）流程，合格后才能注射回病人体内。整个链条必须严格压缩在四到六周内完成，这与生产通用的广谱药物（Generic Drug）或传统大批量通用型产品所面临的工艺与供应链挑战有着天壤之别。 如果把这四到六周的生产周期进一步拆解，各个步骤的大致耗时与环节如下： 第一步是取样，第二步是测序。测序这一步至关重要，因为它的核心任务是精准识别肿瘤细胞特有的、而正常细胞完全没有覆盖到的新抗原序列。在拿到测序数据后，需要通过企业自研的核心算法模型进行预测，判断哪些新抗原在生物学上是真正有意义、能够有效激活免疫系统的。随着当前人工智能（AI）技术的快速发展，算法预测新抗原的过程已经大幅提速，相对而言几天之内就可以顺利完成。 在确定了靶点序列之后，接下来要进入 mRNA 的生产制造阶段。通常 mRNA 的制备采用体外转录（IVT, In Vitro Transcription）的方式，这需要先构建 DNA 模板。获取 DNA 模板的途径有多种，例如质粒法或其他工艺路线，这也直接体现了各家生物医药公司对整个 CMC（化学、制造和控制）核心工艺技术的把控能力。生产 DNA 模板通常需要耗费数天到两周左右的时间（Multiple days to two weeks）。在具备 DNA 模板的前提下，利用无细胞体系（Cell-free system）进行体外转录合成 mRNA，这一步生产本身通常一天左右即可完成。生产出 mRNA 原液后，必须立即进行纯化处理以达到药用纯度。纯化得到 mRNA 之后，下一步是进行脂质纳米颗粒（LNP）的包封，包封工艺大概需要一到两天即可完成。 在完成制剂生产后，由于它是一种直接注入人体的注射级药品，其后续的放行质量检测（QC 过程）是绝对必不可少的法定环节。整个质检和放行检测通常需要一到两周时间，检测全部达标后才能最终冷链运回医院注射到病人体内。 由此可见，在这四到六周的总周期中，扣除前后端必要的质检与物流时间，真正留给核心工艺生产的实际时间非常紧凑。整个流程必须像精密齿轮一样环环相扣地运转。这也正是为什么目前全球各大 mRNA 创新药企（包括艾博生物）都在不遗余力大力发展全流程自动化技术的核心原因。如果没有高水平的自动化，整套流程就无法实现全流程无人干预，也就根本不可能在如此紧凑苛刻的时间限制内稳定交付合格的个性化药品。 ### 生产自动化体系与防交叉污染设计 关于自动化技术具体能够在哪些生产环节落地，从目前的工业化水平来看，几乎贯穿了全流程：从临床端取样测序开始，一旦测序完成并拿到序列信息，后续的所有设计、合成、转录、纯化、包封等流程都可以依托自动化系统来完成。 在具体的业务流转上，测序与样本前处理分析可以在医院端直接进行，因为这是最节省转运时间的方案，毕竟任何样品的物理转运都会消耗宝贵的临床窗口期。测序完成后，所获得的序列数字信息可以通过云端直接上传传输。接收到数据后，制药公司在内部启动全套自动化生产机器（Machinery）与端到端流水线，将个性化肿瘤疫苗生产制造出来，最后以端到端（End-to-End）的冷链物流配送形式运回医院。 在整个自动化构建过程中，每一步都是技术难点。系统一方面必须做到全流程高度自动化、严禁人为随意干预——因为任何一个环节出现人工介入，该环节必然就会沦为整个生产通量的瓶颈（Bottleneck）；另一方面，工程团队必须设计出一套既具备足够通用性、又具备极致精准度的柔性生产流程，确保为不同病人生产出完全不同的定制化产品时，每一批次都能百分之百达到极为严苛的药品质量控制标准。这种系统工程对自动化设备和软硬件架构提出的挑战极其严峻。 以莫德纳（Moderna）为例，其三期临床试验入组了一千多名患者。针对如此庞大的患者样本量，在自动化生产场景下，并不意味着仅仅依靠单一超大规模的传统实验室，而是可以将其理解为由一台一台专为单个病人设计的独立模块化机器群组成，分别生产对应病人所需的专属定制药物。而且，这一千多名患者在临床上并不是在同一天集中入组的，时间上存在天然的先后间隔。 然而，一旦未来药物获批进入全面商业化阶段，企业所面临的患者群体规模将呈爆发式增长。届时，既要保证为每一个患者及时生产出定制药物，同时又必须绝对杜绝交叉污染（Cross Contamination）。因为生产的每一批产品在分子序列上都完全不同，这就必须做到专机专用，即每台独立的反应单元在同一时间只生产一个病人的产品。在一个病人的产品生产完毕后，设备必须经过严格规范的清洗消毒与质量检测，确认无残留后才能流转用于下一个病人的产品生产。在此生产过程中，除了高度依赖自动化流水线外，企业还必须大规模应用一次性耗材与一次性反应设备（Disposables），从物理机制上彻底规避交叉污染的潜在风险。 ### 术后微小残留病灶（MRD）清除与临床适应人群拓展 针对目前莫德纳临床试验主要设计针对肿瘤手术切除后患者的原因，以及是否意味着只有部分肿瘤患者能从肿瘤疫苗中获益的问题，从现阶段的医学认知与临床数据来看，答案是明确的：目前临床获益最确切、最显著的确实是肿瘤切除术后的患者群体。 这是因为在手术之后，患者体内肉眼可见的实体肿瘤病灶已经被外科手术刀切除干净了。而 mRNA 个性化肿瘤疫苗的核心打击目标，正是那些肉眼不可见、散落浸润在机体组织与血液淋巴循环中的微小残留肿瘤细胞。这类微小病灶是外科手术刀根本无法触及和清除的，必须动用人体自身的免疫系统去巡航和识别，而个性化肿瘤疫苗恰恰起到了训练和调动免疫系统的核心作用。 如果患者体内的原发性大实体肿瘤依然存在，那么在微环境中就形成了两股势力的直接对抗：一股是肿瘤疫苗联合 PD-1 抑制剂，试图全力调动免疫系统对肿瘤发起攻击；另一股则是原发性大肿瘤自身构建的强大免疫抑制微环境，对免疫系统产生极强的免疫耐受与拮抗作用。针对这种带有大实体瘤负荷的对抗情况，目前科学界只能说其有效性尚未得到充分的临床验证，但这绝不代表未来一定不可行。 如果对未来的肿瘤治疗模式进行一个大胆的设想（Wild imagination），未来的肿瘤治疗范式很可能演变为：一把外科手术刀，加上个性化肿瘤疫苗与 PD-1 单抗的联合疗法，二者协同即可解决大部分问题。肉眼可见的实体病灶由外科手术刀直接切除；肉眼看不见的微小残留病灶，则通过个性化肿瘤疫苗全面调动整个人体免疫系统进行全方位的围追堵截。 针对那些临床上原本不可手术的患者，医学路径也可以进一步探索。虽然从非临床医生的研发角度来看，如果患者已经发生广泛的多发转移，外科医生确实不可能进行大范围切除；但如果能够先利用现有的新辅助治疗药物对肿瘤进行降期降级（例如通过药物将肿瘤负荷从四期降到三期，或者缩小到具备手术切除条件），那么这部分原本不可手术的患者就可以重新转化为可手术状态，进而回过头来顺畅接入个性化肿瘤疫苗的治疗体系。 另一种情况是，以往临床医生可能认为某些已经出现多发微小转移病灶的患者即便是做手术切除原发灶也无法获得生存获益；但现在个性化肿瘤疫苗的出现可能会彻底颠覆这一传统认知。从临床外科角度出发，医生可以先行手术切除体积最大的原发肿瘤，而在其他微小转移病灶尚未建立起强大的免疫拮抗与免疫抑制微环境之前，尽早通过个性化肿瘤疫苗与 PD-1 抑制剂的联合治疗，同样有极大的希望全面杀死微小残留肿瘤，甚至大幅度延长患者的无复发周期。这一机制为肿瘤临床治疗打开了巨大的想象空间。 个性化肿瘤疫苗联合 PD-1 药物在体内随循环系统分布于全身各处，其本质机制就是针对性训练免疫系统，使其能够像识别和消灭分散在身体各处的病毒一样，去识别并清除散落在全身各个器官组织中的逃逸肿瘤细胞。因此，个性化肿瘤疫苗在本质上并非用于健康人群的“预防性疫苗”，而是一种功能明确的“治疗性疫苗”。 ### 新抗原数量设定、免疫逃逸防范与临床研究展望 关于莫德纳公开披露的信息中提到其个性化新抗原设计上限为不超过 34 个特异性标志物，这一数字背后的考量主要体现在生物学效应与生产工艺的平衡上。 从纯理论上讲，无论设计多少个新抗原，合成工艺都是可以实现的。然而，当单条 mRNA 的分子长度达到一定限度之后，它在细胞内翻译成抗原蛋白的生物学效率可能会出现一定程度的下降，同时过长的序列给制药工程与 CMC 生产带来的挑战也会呈指数级增加。因此，将上限设定为 34 个新抗原并不是生产制造的绝对物理极限，而是综合考量了药物有效性、翻译效率与工艺稳定性之后的风险收益比最佳平衡点。 此外，莫德纳该项目的立项研发可以追溯到大约十年前。在十年前的项目早期阶段，人工智能（AI）算法以及针对肿瘤新抗原的生物信息学预测模型远没有现在这样发达。当时工业界的研发逻辑是：即便算法预测的命中率只有 10% 左右，在设计的 34 个（或 20 个）新抗原候选靶点中，只要能瞎猫碰上死耗子般命中 2 个能够极其精准识别肿瘤细胞的真实新抗原，就足以激活免疫系统去彻底杀伤肿瘤细胞。这与免疫系统识别病毒抗原的底层逻辑一致，机体并不需要识别目标的所有位点，只要能精准识别并锚定其中任意一个有效表位，就能够启动对肿瘤细胞的定点清除。因此，早期将上限设定在 34 个，主要是为了给算法预测精度预留出足够的容错与冗余空间。而随着当前 AI 深度学习预测能力的跨越式提升，绝大多数肿瘤患者在实际治疗中其实已经完全不需要塞满多达 34 个新抗原。 针对设计多个新抗原是否意味着疗效一定更优的问题，实际工艺与生物学上存在权衡（Pros and cons）。由于单剂疫苗中的 mRNA 总剂量是固定的，如果只针对单一新抗原进行设计，那么机体针对该特定抗原激发的免疫反应强度必然是最高的；如果将剂量分散到多个不同的新抗原上，单一抗原引发的免疫强度可能会被适当稀释，但这种稀释绝非断崖式下降三十倍。 更为关键的是，肿瘤细胞之所以具有极强的抗药性与复发特性，核心在于肿瘤细胞具备极强的免疫逃逸能力。如果疫苗能够覆盖的新抗原靶点越多，肿瘤细胞通过抗原丢失或突变实现逃逸的概率就会被压缩得越低。在人类免疫系统与肿瘤细胞的动态较量中，疫苗撒下的“靶点捕捞网”越大，理论上将肿瘤细胞彻底杀灭干净的概率就越高。 形象地理解这种免疫逃逸：如果疫苗只针对单一新抗原，肿瘤细胞通过单点突变丢弃该抗原的概率非常高，免疫系统一旦失去这个抓手就无法识别它；但如果疫苗同时布局了多个抓手，肿瘤细胞要想同时突变并丢弃五个甚至更多个特异性新抗原，其概率在数学乘法法则下就会呈几何级数骤降，变得极其微小。 至于业界是否存在一个公认的最低抗原数量标准（例如必须达到 5 个或 10 个才能稳固捕获肿瘤），从科学角度来看，每一个肿瘤类型、每一个具体病人的分子病理特征都存在巨大差异。在理论假设层面，只要能成功精准识别一条真正的肿瘤新抗原，人体的免疫系统就有能力杀灭包含该抗原的肿瘤细胞群。而究竟需要多少个新抗原才能在临床统计学上完美阻断肿瘤突变逃逸，必须依赖未来长期、大样本的临床试验随访数据。只有通过长期随访，科学家才能最终看清：复发新生的肿瘤细胞究竟是彻底丢失了所有预设的新抗原，还是虽然仍表达 34 个新抗原中的某几个、但已经通过其他旁路机制进化出了针对免疫系统的耐受拮抗能力。 肿瘤免疫治疗本质上是一门严格依赖临床证据的科学，必须不断通过扎实的人体临床数据和试验随访来验证假设。即便是临床三期试验成功观察到了总生存期（OS）和无复发无进展生存期的显著延长，依然需要更长周期的随访数据，才能为整个医学界提供更为详实的科学认知与机理判断。 针对莫德纳最初选择黑色素瘤作为核心突破口的设计，华尔街与二级市场之所以对肿瘤疫苗寄予厚望，正是期待其未来能够顺利拓展并覆盖到更为广泛的肿瘤适应症领域。莫德纳之所以首选临床 IIb 期至 IV 期的黑色素瘤患者开展深入研究，其背后有着深刻的肿瘤免疫学原理。 ### 黑色素瘤适应症的选择策略与机理验证 这一部分黑色素瘤患者术后三个月最快，慢一点的话一年内就会出现肿瘤复发。这给研发带来了一个非常关键的 early readout（早期数据读出）窗口，不需要等待极其漫长的时间才能知道产品到底有没有效。对于科技公司而言，快速成功和快速失败都是完全可以接受的，因为这样可以尽快基于成功或失败的经验去开发后续的产品；最难以接受的反而是等待了很久之后才知道答案。 所以黑色素瘤不仅具有非常庞大的临床市场需求，而且确实为公司提供了一个 early readout 的绝佳窗口，这是在适应症选择上非常明智的策略。目前在黑色素瘤上的成功，验证的不仅仅是针对某一个特定肿瘤的疗效，而是针对个性化肿瘤疫苗对肿瘤杀伤的整体机理性验证。因此对于未来拓展到其他瘤种，这只是一个时间问题（matter of time）。 临床试验需要观察到用药患者产生获益的经验进展时间。Moderna 在黑色素瘤方面获取到积极的临床数据结果后，非常迅速地开启了非小细胞肺癌等一系列适应症的临床试验。 关于下一个可能获批读出数据的适应症，目前的研究主要还是以无复发为终点，业内核心期盼的是其能尽快获得正式获批上市。一旦正式获批，代表着整条技术路线的彻底打通，就像当年新冠 mRNA 疫苗获批之后，Moderna 快速开发出 RSV（呼吸道合胞病毒）以及流感疫苗一样。肿瘤疫苗也是如此，它代表的不是单一产品或单个病种的成功，而是整个 mRNA 技术路线在肿瘤治疗领域取得的巨大突破与成功。 ### 肿瘤标准疗法迭代下的临床试验挑战与用药时机 不同肿瘤现有的标准治疗方案存在很大差异。例如胰腺癌被称为“癌王”，目前缺乏有效的治疗手段；而非小细胞肺癌因为有非常多的驱动基因异质性研究，细分疗法很多，标准治疗方案也在快速迭代。随着各瘤种标准疗法水平的不断提升，患者在术前通过药物治疗使肿瘤得到较好控制，术后复发风险降低、预后更好，这也意味着留给肿瘤疫苗去解决复发问题的验证标准变得越来越高。 从应用范围来看，肿瘤疫苗本身并没有局限性，但在临床方案策略与设计上会面临更多挑战。这对于患者来说是一件好事：如果现有药物已经非常有效，患者生存期得到延长，那么要证明肿瘤疫苗在现有基础疗法上的叠加获益，就需要在已延长的生存期基础上实现进一步的再延长，这也意味着临床试验需要观察更长的时间。 艾博生物在研发包括固定抗原和个性化在内的肿瘤疫苗过程中观察到：肿瘤疫苗效果最好的时机，是在患者免疫系统还比较健全的时候。如果在患者的免疫系统已经被化疗、放疗等药物摧毁之后，再使用个性化肿瘤疫苗，就很难期待还能唤起免疫系统的激活去攻击肿瘤细胞。正如俗话所说“you can't keep beating a dead horse”，免疫系统如果已经完全垮掉，个性化肿瘤疫苗便无处发力。因此，个性化肿瘤疫苗选择术后切除、患者免疫系统处于相对正常状态的节点切入，医生会根据具体瘤种病人的情况进行判断。未来如果切除肿瘤后，个性化肿瘤疫苗能极大程度地清除剩余的微小肿瘤细胞，将无进展生存期大幅延长，这有可能会成为改变整个肿瘤治疗机制与格局的临床尝试。 ### 无复发生存期、无进展生存期与治愈机制的区别 在临床试验指标上，无复发生存期（RFS）与无进展生存期（PFS）存在明确的定义区别。在 Moderna 的相关临床试验中，采用的核心终点是无复发生存期。无复发的前提是患者体内的可见肿瘤已被手术切除，术后肿瘤没有再次出现复发，患者实际上处于一个无瘤状态（tumor-free）。 在这种状态下，相比于以往术后三个月到一年内肿瘤就会复发的情况，肿瘤疫苗起到了防止复发、趋向治愈的效果，极大地延长了患者的生存期。因此，肿瘤疫苗并不是给健康人群用于预防肿瘤的传统意义上的预防性疫苗，而是针对已被确诊的肿瘤患者。它是利用疫苗的免疫学机制，去唤醒并激活患者自身的免疫系统来特异性攻击肿瘤细胞。 ### 肿瘤疫苗的技术路线分类与个性化 vs 固定抗原对比 肿瘤疫苗并不是一个全新的概念，其涵盖的技术路线也不仅仅局限于 mRNA 这一条。整个肿瘤疫苗的技术路线涵盖了以下几大类： 1. **核酸路线**：包括 DNA 疫苗、mRNA 疫苗等； 2. **多肽路线**：早期美国有多家公司进行过尝试； 3. **细胞疗法路线**：包括病毒载体、树突状细胞（DC 细胞）等疗法。 从抗原作用机理上，主要划分为固定抗原路线和个性化抗原路线： - **固定抗原（Off-the-shelf，现货型）**：主要针对明确的驱动突变基因（driver mutations），如 EGFR、KRAS 等。其优势在于现货供应、即插即用、使用快捷且生产成本相对较低。然而其面临的挑战在于：并非所有肿瘤患者都携带明确的共性驱动突变；而且这些突变基因在患者体内存在时间较长，机体免疫系统往往已经对其产生了一定的免疫耐受，这就需要看疫苗激活免疫的力量和肿瘤诱导耐受的力量哪一方更强。 - **个性化新抗原（Personalized Neoantigen）**：针对每个患者自身的肿瘤特异性突变进行定制。其核心优势在于患者对新抗原的免疫耐受程度通常较低，且属于针对个体的精准治疗方案。但其主要挑战在于制备周期长、个性化生产成本高。 统计显示，目前行业内在固定抗原与个性化两条路线上布局的公司比例大约各占一半。艾博生物在个性化肿瘤疫苗的开发中，致力于通过自动化等工艺手段，在确保产品科学可行（scientifically sound）的同时，让治疗方案变得普惠可及（affordable），使普通患者在价格上都能承担得起。 ### 全球与国内研发格局、技术流派与出海逻辑 在技术流派上，除了 Moderna 以外，BioNTech 等跨国企业也在该领域进行了深入布局，各家在具体的技术路径、给药机制上均有所不同。Moderna 的临床三期成功代表了其技术路线的跑通，但并不代表其他技术路线不可行，整个行业仍处于共同探索的阶段。 在中国与全球生物科技企业的对比方面，国内在临床进度上确实与海外存在一定差距（海外已有三期临床的积极读出结果），但在对科学机制的理解认知上差距并不大。随着国内 AI 算法能力的提升以及丰富的临床资源与临床试验推广效率，国内企业具备一定的后发优势，预计近几年内会有相关积极成果展现。 在跨国药企对中国 Biotech 项目的合作与并购方面，个性化肿瘤疫苗与传统的单分子药物具有本质区别：个性化肿瘤疫苗并不是一个单独的制剂产品，而是一整套算法、设计与制备工艺的综合体系。如果海外药企要引进，必须在当地进行本地化部署。因为很难想象在一个国家生产的个性化定制疫苗经过长途跨国冷链运输到欧美患者手中，那样会导致时间周期和运输成本大幅增加，因此生产和工艺环节必须进行本地化部署。 针对数据与知识产权安全，个性化肿瘤疫苗对算力和算法的需求并非遥不可及（早在 2015、2016 年 AI 大模型爆发前就已有相关算法实践）。各国对人类遗传资源都有严格的监管要求（如人类遗传资源出境审批），只要在本地完成算法与生产工艺的部署，确保人类遗传资源数据不出境，相关的监管和合规风险是完全可控的。 ### 肿瘤疫苗的临床安全性与不良反应机制 在临床使用与安全性方面，肿瘤疫苗相比于其他细胞疗法展现出了较好的可控性： - **门诊给药可行性**：若患者本身无需住院，肿瘤疫苗完全可以实现门诊治疗（outpatient care），患者只需定期到医院注射肿瘤疫苗并配合 PD-1 抑制剂，注射后即可回家。 - **不良反应表现**：肿瘤疫苗的不良反应机制与常规 mRNA 传染病疫苗类似，主要表现为发热、恶心、呕吐、乏力、头痛以及注射部位局部红肿等。相较于传统化疗药物或其他高毒性抗肿瘤药物，这些不良反应相对轻微。 - **与 CAR-T 机制的区别**：CAR-T 疗法常见的严重不良反应（如细胞因子释放综合征 CRS）主要是由于体内输入的大量 T 细胞被瞬间快速激活所引起的；而 mRNA 肿瘤疫苗在注射后，是一个抗原缓慢翻译表达、递呈并逐步激活内源性免疫系统和 T 细胞的过程，因此在临床上极少出现剧烈的免疫因子风暴或严重 CRS。在给药方式上，目前大多采用肌肉注射，也有部分企业（如 BioNTech 在胰腺癌研究中）探索静脉注射，体现了技术路线的多样性。 ### 艾博生物的技术布局与抗原设计分类 艾博生物在肿瘤疫苗领域进行了多维度的布局与尝试，主要涵盖以下三类抗原方向： 1. **肿瘤特异性抗原（TSA，Tumor-Specific Antigen）**：主要针对特定的驱动突变基因，如 EGFR、KRAS 等突变； 2. **肿瘤相关抗原（TAA，Tumor-Associated Antigen）**：靶向与肿瘤发生发展密切相关的抗原分子，如 NY-ESO-1、TP53 相关突变等； 3. **个性化肿瘤新抗原（Personalized Neoantigen）**：完全针对单个患者独有的突变位点，将筛选出的多个较短肽段串联编码，实现完全个体化的定制治疗。 ### 肿瘤特异性突变与肿瘤相关抗原的区别 **主持人**：您刚才提到的特异性肿瘤突变（tumor-specific）和肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen），它们在机理上的区别是什么？是否属于驱动基因突变（driver mutation）？驱动基因在肿瘤发生中应该如何理解？ **嘉宾**：驱动基因简单来说，就是肿瘤的发生是由某一个基因的点突变或者多个点突变直接造成的。例如非小细胞肺癌和 EGFR 的突变之间有明确的因果证据；胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等，也跟 KRAS 的突变直接相关。 但对于更多的肿瘤类型而言，其实并没有这样非常明确的驱动基因（driver mutation）。它们更多是在大量肿瘤患者的肿瘤组织采样中，普遍观察到了该基因突变的表达，因此我们将其称之为肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen）。如果有足够多的病人表达这一抗原，我们就可以针对该抗原设计出一款现货型（off-the-shelf）肿瘤疫苗。反过来，这部分病人都可以应用这种现货型疫苗，其优势就是便捷且成本较低。 **主持人**：那是不是可以理解为，个性化的新抗原疫苗其实也是肿瘤相关基因突变的一个子集，只不过它是完全个性化的？ **嘉宾**：它肯定与肿瘤突变相关，但它是与每个具体的人高度相关。每个人与每个人之间，新抗原的交叉重叠（overlap）会非常低。 ### 爱博生物在肿瘤疫苗的技术布局与全流程设计 **主持人**：刚才打断了您，您正在介绍爱博生物在肿瘤疫苗方面的技术路线和研发布局。请您继续讲讲，您是如何设计整个肿瘤疫苗的研发体系的？ **嘉宾**：在研发路径上，如果有明确突变基因的肿瘤，就直接针对突变基因（如 EGFR、KRAS）进行设计；如果没有，则优先看肿瘤相关抗原（associated antigen）；最后则是真正意义上的个性化肿瘤疫苗。 在个性化肿瘤疫苗方面，我们目前看起来可行的是把整个制备周期压缩到四周以内，同时把单次生产成本控制在患者完全可以承受的范围内。我们认为，未来个性化肿瘤疫苗虽然形式上是“个性化”的，但反倒有可能演变成一种通用型的疗法。因为它几乎不需要受限于病人的肿瘤类型或特定致病原因，理论上对所有肿瘤、所有患者，通过个性化肿瘤疫苗都能产生一定的疗效。 ### 定价策略与降低生产成本的核心考量 **主持人**：您提到把成本控制在病人可以接受的范围，这大概是一个怎样的定价水平？ **嘉宾**：具体的数字目前不是很方便完全透露。但大家可以参考 CAR-T 疗法，CAR-T 的疗效虽然受到认可，但国内一针几十万甚至上百万的高昂价格，导致普通老百姓承担不起，医保也无法负担，使得其受众群体大受限制。这也导致国内的 CAR-T 企业面临着非常困难的盈利局面。 从我们的角度来看，如果要做个性化肿瘤疫苗这样一款产品，就必须把它做成在经济上能够让大众承受得起的产品。因此我们在成本控制方面做了非常深入的研究。 为什么必须在这个阶段把这方面的研究做透？因为在药物研发中，你的算法和生产工艺流程一旦进入临床试验阶段，就不能再随意变动了。在未来五到七年的临床试验周期内，整个算法和工艺是不能做任何更改的。因此必须在正式进入临床之前，把这套算法和工艺体系完全确定下来。我们有信心在未来既确保疫苗的有效性，又兼顾其在经济上的可及性。 ### 个性化疫苗成本构成与小型自动化设备的突破 **主持人**：在不透露敏感商业信息的前提下，能否帮我们拆解一下，在个性化肿瘤疫苗的研发生产中，哪些环节的成本是特别高昂的？通过自动化和工艺优化，可以在哪些环节实现降本，降本的空间有多大？ **嘉宾**：在个性化生产过程中，因为要严格避免患者样本之间的交叉污染，需要使用大量的一次性耗材，这一块的成本在目前来看是相当昂贵的。 **主持人**：如果按百分之百来拆解总体成本（比如参考 Moderna 目前做个性化肿瘤疫苗的成本分布），成本主要集中在哪些地方？哪些环节有最大的节降空间？ **嘉宾**：首先，每家优秀企业的 CMC（化学、制造与控制）工艺都是核心商业机密，外界无从得知其具体数据。但从支付端来看，美国的医保和商业保险系统能够负担高价药，基因治疗产品可以卖到上百万美元一针；而在中国市场，我们评估过，患者一生（lifetime cost）能够接受的总体治疗费用大概最多在几十万元人民币的水平。 从这个终端费用往回倒推，我们就能测算出必须把生产成本控制在什么区间内，才能既让老百姓用得起，又让公司保持盈利（profitable）水平。 在工程实现上，很多时候“做大容易，做小反而难”。这就如同从早期的“大哥大”演进到现在的智能手机 iPhone 一样，要把众多复杂的零部件集成到一个极小的设备内，面临的工程挑战是最大的。我们目前所做的，就是把 mRNA 疫苗的整个生产流程，缩小并集成到一套全自动化的设备当中，实现从 mRNA 分子制备到最终制剂生产的端到端（end-to-end）全流程覆盖。 操作人员只需要按下一个启动键，几个小时之后，整个 mRNA 疫苗就能生产完成。而且每开机运行一次，产出的 mRNA 疫苗量几乎就足以满足该患者整个生存期内（lifetime）所需的全部肿瘤疫苗剂量。因此，我们认为目前的产能和成本是处于可控且可持续的状态。 ### 治疗疗程、依从性与全流程细节优化降本 **主持人**：这是否意味着打一次就能彻底解决问题，后续肿瘤就不会再复发？这是我们的愿景吗？ **嘉宾**：不是一次性解决，依然需要多次给药。它和 PD-1 单抗类似，通常需要每三周注射一针。 **主持人**：相当于是一个完整的疗程。我记得 Moderna 的个性化肿瘤疫苗方案也是持续大约一年的疗程。 **嘉宾**：是的，后续针对不同的肿瘤类型和临床具体情况，治疗疗程的长短可能会有所差异。但 mRNA 肿瘤疫苗的核心优势在于患者的用药依从性非常好，因为它的安全性较高，治疗期间不会对患者的生活质量造成巨大影响。 **主持人**：回到成本结构上，个性化疫苗涉及取样、测序、构建 DNA 模板、体外转录生产 mRNA、QC 质检，最后再回输给患者。在这些环节中，最大的成本驱动因素（cost driver）在哪里？自动化和工艺优化具体改变了什么？ **嘉宾**：从目前的结构来看，大头依然集中在全流程中使用的一次性耗材上。为了彻底杜绝样本交叉污染，必须做到严格的一次性（disposable），每位患者单独使用一套专属耗材。我们认为这部分耗材在未来有巨大的降本空间——随着个性化疫苗需求的增加和生产规模的扩大，单套耗材的采购和制造成本会迎来大幅下降。 除了耗材本身，如果去拆解各个环节，很难说某单一环节绝对决定了全部成本，成本其实分散在全流程中。我们研发的这套自动化设备，不仅优化了一次性耗材的使用，还对整个管路系统的死体积（dead volume）以及废液排放进行了极为严格的控制，将其降至最低。与此同时，全自动化消除了人工操作环节，也把人力成本大幅节省了下来。 **主持人**：节省人力成本很好理解。您刚才提到的“控制死体积”和“减少废弃液”具体是指什么？ **嘉宾**：如果是人工操作去收集流出的液体，工人需要判断何时开始接、何时停止接，最前端和最后端的液体可能都会有损失或浪费，每一步操作都会存在物料损耗。 如果通过程序设定实现自动化精密控制，系统就可以精准控制到头一秒或者最后一秒的液体截取，从而将每一步的死体积和损耗降至最低。这样一来，整个生产过程中所消耗的耗材（consumables）和原材料（raw materials）用量就能得到最大程度的精简。降本必须在每一个操作环节都精打细算，最终才能在整体（overall）成本上实现大幅下降。 ### 放大与缩小的工程挑战：从车间级平台到便携式设备 **主持人**：相当于在每一个具体步骤上都要深挖细节，把节降空间一点点抠出来。 **嘉宾**：没错。这也得益于我们公司早年间的技术积累。公司早期建立了一整套车间级的大规模 mRNA 生产自动化平台以及配套的 QC 质检体系，但那一套设备需要占据整整一间房间。 所以说“做大容易做小难”。要把原来那么多大型仪器重新做成小型化、几乎接近便携式（portable）的紧凑设备，其工程学（engineering）上的挑战是非常巨大的。 **主持人**：公司在推进这一自动化工程优化的过程中，是通过怎样的团队架构来实现的？ **嘉宾**：核心依然依赖于我们原本做工艺开发和技术放大的团队。现在是用同样的底层逻辑进行反向思维，探索如何把设备和流程做到极致的最小化。 在具体实施上，我们与外部的合作伙伴进行深度合作，由我们输出核心设计思路与工程指导，协助我们把原型仪器制造出来，再由我们的团队进行持续的测试与迭代验证。这个过程确实需要一定的时间周期，但它带来的长远价值是实现了全流程的标准化。 未来的疫苗生产将不再依赖于人工经验，而是完全由机器程序自主完成，具备高度的可复制性。在临床一期、二期阶段，面对十几个、几十个患者，人工操作或许还能勉强控制；但到了三期临床试验面对上千名患者，乃至未来商业化阶段面对数以百万计的庞大患者群体时，只能依靠一台台标准化、可复制的自动化仪器来确保生产工艺的高度一致性与重复性。 ### 跨界人才组建与 AI/计算生物学团队搭建 **主持人**：这里面是不是需要很多非传统生物医药领域的跨界人才参与？ **嘉宾**：是的。无论从新抗原的算法设计，还是算法的持续优化迭代，都需要全新背景的复合型人才。为此，我们当年邀请了曾负责 Moderna 新抗原算法设计的副总裁加入公司，担任首席人工智能官（Chief AI Officer），并逐步搭建起了我们自己的计算科学（Computational Science）团队。 在这个团队中，我们还专门引入了负责自动化（Automation）的工程技术人员。这是一个非常独特、非传统的跨界部门。在公司的发展过程中，计算科学与计算生物学（Computational Biology）部门始终处于扩招状态。 我们越来越深刻地意识到，在 AI 制药的浪潮中，核酸药物是最有可能完全被 AI 所驱动的领域。因为核酸药物的底层逻辑就是 A、U、C、G 这四个碱基字母，从某种意义上说，它本质上就是一个由计算科学驱动的学科。团队内部也因此汇聚了大量跨学科（interdisciplinary）的复合型人才。 ### 自动化与 AI 的共生关系及行业趋势 **主持人**：全流程自动化结合 AI 的优化方向，是否已经是整个肿瘤疫苗行业的普遍趋势？其他做肿瘤疫苗的公司（包括 Moderna、BioNTech 以及国内同业）也都在往这个方向布局吗？ **嘉宾**：在海外，Moderna 毫无疑问坚定地在走这条路线。BioNTech 我们了解到的细节相对有限，但从其近年的行业并购动作来看，大家普遍在通过收购 AI 公司或算法团队来补齐能力。 而爱博生物主要采取了内部自主搭建的模式。在我们的理念中，**“AI 离开自动化就是空谈”**。因为 AI 模型高度依赖海量的高质量数据进行训练；如果没有自动化生产与检测体系的支撑，就不可能源源不断地产生标准化数据，也就无法训练出高精度的 AI 模型。因此公司内部始终坚持“一手抓自动化硬件，一手用自动化产生的高质量数据驱动 AI 算法进化”的双轮驱动模式。 ### AI 在核酸药物全流程中的应用与新抗原计算 **主持人**：能否更具体地聊一聊，在肿瘤疫苗的整个研发和生产制造过程中，AI 目前具体在哪些环节发挥作用？ **嘉宾**：AI 的应用贯穿了核酸药物从研发到生产的全流程：从最前端的肿瘤抗原表位序列预测，到 mRNA 编码序列的密码子优化，再到递送系统（如新型脂质分子设计）的开发。 尤其在个性化肿瘤疫苗中，AI 的应用被推向了极致——因为每一个患者的新抗原序列都是通过 AI 算法计算出来的。对于固定抗原（如已知的驱动突变），它们是生物学界经过数十年积累发现的固定靶点，序列是客观存在的，不需要频繁变动；但个性化肿瘤疫苗中，每个患者的突变靶点各不相同，完全依赖算法去筛选和排序。算法预测得好不好、算得准不准，对后续临床试验的成败以及患者最终的总生存期（OS）延长，起着举足轻重的作用。 ### 大模型、算力需求与脂质纳米颗粒（LNP）模拟 **主持人**：Moderna 很早以前就开始利用算法进行序列设计。面对近期以大模型、Anthropic 等为代表的快速迭代的 AI 新浪潮，这些最新的 AI 技术是否已经融入到了肿瘤疫苗的研发中？它目前的阶段与硅谷前沿的 AI 发展是怎样的关系？ **嘉宾**：过去一二十年里，互联网技术构成了整个现代社会的底层基础设施；而在未来，AI 必然会成为新的底层驱动力。但 AI 的价值变现（materialize）必须找到具体的应用出口。 在药物研发领域，AI 能够释放的商业和临床价值是极其巨大的。正如前面所分析的，在小分子、抗体蛋白、核酸药物这几大类药物中，核酸药物是最容易被 AI 全面赋能的。因为核酸药物的设计更偏向纯粹的数字计算，它基于四种碱基序列（相当于四进制算法），不涉及蛋白质那样复杂的二十种氨基酸相互作用及三维折叠结构，其算法模型相对更加纯粹。 **主持人**：在实际研发中，会用到目前最新的大模型以及需要庞大算力的复杂计算吗？ **嘉宾**：我们曾经探讨过直接通过算力去模拟和计算整个 LNP（脂质纳米颗粒）自组装过程的排列组合。公司的投资人阵容非常多元，既包括国内知名的 AI 和 TMT 领域投资机构，也包括软银等国际知名投资机构，大家对我们在 AI 方面的探索一直保持着非常紧密的交流与讨论。 我曾与投资人和内部科研团队探讨过：如果计算单个 mRNA 分子或单个脂质分子的性质是可行的，我们能否直接用算力去模拟出一个完整的、高度复杂的脂质纳米颗粒？经过评估，以目前的算力水平，要完全通过计算模拟出整个复杂颗粒是非常困难的。但我们坚信未来随着算力和算法的突破，这一目标是有可能实现的，届时将对核酸药物行业产生革命性的推动作用。虽然当前仍面临巨大挑战，但科技发展的本质就是不断把“不可能”变成“可能”。 **主持人**：请帮我们区分一下：新抗原序列由于只有四个碱基，预测它所需的算力相对有限，算法模型相对更收敛；而您刚才提到的脂质纳米颗粒（LNP）是包裹并递送 mRNA 进入人体的关键载体，为什么优化 LNP 会需要如此庞大的算力？ **嘉宾**：在 LNP 的配方体系中，最核心的成分是可电离阳离子脂质（ionizable cationic lipid）。单个脂质分子本身类似于常规的小分子化合物，单算它的分子特性所需的算力是有限的。 然而，一个完整的 LNP 颗粒是由多种不同功能的脂质分子与长链 mRNA 共同构成的多组分自组装系统。目前整个行业在寻找更优的递送系统时，依然主要依赖传统的体内（in vivo）和体外（in vitro）实验进行高通量试错筛选，这种实验驱动的模式时间成本和资金消耗都非常高。 如果未来能够直接通过计算机模拟 mRNA 与各类脂质分子之间的相互作用、动态自组装过程以及在人体细胞内的内吞与释放机制，并精准预测出整个 LNP 颗粒的体内递送效率，整个核酸药物的研发效率将会发生质的飞跃。 ### 递送系统升级与 LNP 的标准化开发 递送系统将极大加速整个 mRNA 递送领域的发展。目前如果一条 mRNA 分子可以表达一百份蛋白分子，随着递送系统的提升以及 mRNA 序列的优化，未来如果一条 mRNA 分子通过改进的递送系统能够表达一万个蛋白质分子，也就是说递送效率提高两个数量级，那么未来许多蛋白质分子或蛋白药物都可以通过 mRNA 这种形式实现更加快速的研发。 关于递送效率以及 LNP 外壳的优化，在当前的个性化肿瘤疫苗研发中，采用的是通用的现货（off-the-shelf）LNP，还是针对每一个个性化的 mRNA 分子分别设计不同的 LNP？在计算和优化 LNP 时主要落在哪些环节？虽然这类产品属于个性化肿瘤疫苗，但在设计与生产上并不希望包含过多过杂的个性化部件与产物，否则整个系统将面临极高的复杂性与不可控性。 目前个性化肿瘤疫苗中个性化的部分主要集中在新抗原的预测、新抗原核酸序列的确定，以及基于新抗原序列转录生产出来的 mRNA 序列本身，而它的递送系统是保持固定的。一套固定的递送系统需要面对形态各异、长度复杂的不同 mRNA 序列，这就必然要求在前期对该递送系统进行非常扎实、严谨的底层开发，以确保其具备广泛的兼容性。未来如果递送系统在效率上获得进一步提升，新抗原肿瘤疫苗的给药剂量便可以进一步降低，从而使生产成本大幅下降，同时给患者带来的不良反应也会得到更加严格的控制。就目前的临床现状而言，现有的不良反应完全处于安全可接受的范围内。 ### AI 赋能、工程化挑战与药政监管的平衡 近年来硅谷的技术先驱对 AI 在生物学与疫苗领域的应用持非常乐观的态度。例如甲骨文（Oracle）创始人拉里·埃里森（Larry Ellison）曾提出，在 AI 的辅助下可以快速完成个性化肿瘤疫苗的设计，整个疫苗制造有望在 48 小时内完成；马斯克针对 Moderna 在临床三期取得的突破也曾评价称，未来的疫苗研发本质上已经变成了一个软件问题（software problem）。 从技术层次来看这一判断确实没有问题，它在底层逻辑上就是一个软件与工程学（engineering）的问题，这些技术和工程层面的挑战都可以随着算力与算法的进步被不断攻克。但个性化肿瘤疫苗归根结底属于药品，必须面对现行严格的药品监管体系。生产放行所需的时间目前基本控制在两周之内，短期内尚没有特别有效的方法将放行检验周期进一步压缩。技术先驱们所探讨的计算挑战、算力需求以及算法设计等环节，确实能够在极短的时间内搞定，因为这些部分本质上属于纯粹的软件与工程学范畴。 在监管层面，个性化肿瘤疫苗面临着与传统药物截然不同的挑战。一款候选药物在进入临床一期试验开始，其核心算法和生产工艺流程就必须锁定，不能再随意变更。然而从生物技术研发的角度来看，临床一期和二期试验往往是收集临床数据、反哺并进一步优化算法的关键窗口期。理想状态下，研发团队希望在进入临床三期之前把所有潜在的优化空间都充分迭代进系统。 目前药政监管部门对个性化肿瘤疫苗这类前沿疗法已经给予了很大的理解与突破，但生产工艺流程上的法定要求依然严格，工艺在验证后不允许随意改动，因为任何改动都可能直接影响产品的安全性与有效性。在一期和二期临床中验证过的安全有效性，在三期临床阶段必须保持一致，不能重新进行重大变更。因此，药品体系有其既有的质量与合规管理规范，而软件、AI 与数据算法天然具备持续快速迭代的需求，如何在这两者之间找到平衡点，是未来产业界与监管机构需要持续深入沟通与探讨的方向。 此外，个性化肿瘤疫苗需要针对每一位患者自身的肿瘤突变新抗原进行个性化设计。监管机构在审评时并不只是针对某一个具体的新抗原序列产品进行审批，而是针对背后的整套“平台技术”（platform technology）进行系统性审批。Moderna 在新冠疫情期间大规模验证了其 mRNA 平台技术的安全性，并在后续的临床一期和二期试验中证明了在该给药剂量下平台技术的可靠性与工艺可重复性，最终的有效性则在三期临床试验中得到全面检验。因此，能否获准进入三期临床，核心在于整套生产工艺的可重复性以及平台的整体安全性。 ### 上市时间预期与产业化核心瓶颈 针对 Moderna 希望在 2027 年推动首款个性化肿瘤疫苗上市的预期，从监管与产业推进的角度来看是一个较为务实且值得期待的时间节点。目前三期临床已经读出了积极的阶段性结果，后续详细的临床试验数据也将陆续在各大医学大会上对外公布。无论是制药企业、患者群体还是药政监管部门，都有极其强烈的动力去推动这一创新疗法尽早落地。 在国内外监管沟通与上市申报环节，目前并不认为存在无法逾越的实质性制度障碍。监管机构和行业内部已经对平台技术审评模式形成了高度共识，即在认可底层平台技术的基础上审视具体产品的开发。 对于未来大规模商业化生产的瓶颈问题，在中美两国的产业化推进中，最核心的要素依然是拿出具有完全说服力的扎实临床疗效数据。在现有的生物制造与自动化技术支持下，单纯的工程化与工业化放大并不构成不可逾越的难题。工程问题终将被工程手段逐一解决，关键始终在于临床疗效的最终呈现。而最终的疗效是一个全链条综合作用的结果，它涵盖了从前端算法的新抗原预测精准度，到中端 mRNA 生产工艺的纯度与质量，再到后端临床试验方案策略的设计与执行。 ### 从 COVID-19 疫苗练兵到肿瘤疫苗的技术演进 回顾从新冠疫苗到个性化肿瘤疫苗的技术演进历程，肿瘤疫苗经历了十余年漫长而曲折的探索。2020 年前后爆发的新冠疫情以及全球对 mRNA 疫苗的大规模产业投资，对整个肿瘤疫苗领域的发展起到了极大的催化作用。 新冠 mRNA 疫苗的超大规模生产与应用，对整个 mRNA 平台技术完成了一次全方位的实战练兵，极大地加速了工艺技术的成熟。它促使产业界深刻理解了在整个生产工艺流程中如何进一步提升产品质量，例如大幅提高 mRNA 的纯度、显著降低各类副产物杂质等。借助这些在新冠期间大幅优化升级的成熟生产工艺再去开发肿瘤疫苗，使得肿瘤疫苗的产品质量与稳定性得到了质的飞跃。 之所以早期临床试验优先选择黑色素瘤等适应症，是因为黑色素瘤具有较高的肿瘤突变负荷，能够相对迅速地验证肿瘤疫苗的有效性信号。而相比新冠疫苗在数月内的迅速推出，肿瘤疫苗的研发历程之所以如此艰难漫长，核心原因在于肿瘤本身的生物学复杂性远超单一病毒。 新冠疫苗的快速成功，很大程度上得益于此前科学界在呼吸道合胞病毒（RSV）抗原结构解析上的突破——即成功锁定了融合前构象（pre-F）抗原序列，使得新冠病毒 S 蛋白抗原的选定与疫苗研发得以飞速推进；而肿瘤从来都是多病因、高度异质性的复杂疾病。此外，新冠在大流行期间感染率高、病例极易捕捉，临床试验的受试者入组速度极快；而肿瘤疫苗的临床试验需要严格筛选符合各项入组标准的肿瘤患者，例如一项入组一千多人的三期临床，前期经过排查筛选的患者基数要远远高于一千人。健康人群的基数远大于特定分期的肿瘤患者群体，加之治疗性产品的观察终点与随访周期远长于预防性疫苗，导致肿瘤疫苗的研发周期必然更为漫长。这也是为什么 Moderna 在新冠疫苗之后，最先获批上市的产品是呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗和流感疫苗，而非肿瘤疫苗。目前肿瘤疫苗正处于读出积极临床信号的阶段，距离正式获批上市依然需要扎实走完既定流程。 ### 未来五到十年的肿瘤治疗格局展望 展望未来五到十年的中长期发展，首款个性化 mRNA 肿瘤疫苗一旦正式获批上市，将从根本上改变肿瘤临床治疗的整体格局。临床实践中有大量医生认为，即使是 PD-1 表达水平较低的患者，在联合个性化肿瘤疫苗后也有很大希望转化为免疫应答的获益人群。因此，该疫苗的获批将推动临床医生在更多未被现有免疫疗法充分覆盖的适应症中进行探索，帮助更多患者获得显著的生存获益。 落实到具体的瘤种拓展维度，在未来的五到十年内，凡是目前 PD-1/PD-L1 单抗等免疫检查点抑制剂已经获批的各类实体瘤适应症，mRNA 肿瘤疫苗都有望逐步完成临床验证并陆续获批。个性化肿瘤疫苗将覆盖极其广阔的肿瘤疾病谱系。 本次深入对话全面覆盖了 mRNA 肿瘤疫苗的免疫机理机制、生产工艺难点、算法设计与药政监管挑战，以及产业化落地与未来五到十年的发展预期。未来随着 AI 算法的持续优化与自动化制造流程的降本提效，个性化肿瘤疫苗有望成为更多肿瘤患者真正用得起、用得上的普惠型创新疗法。