--- date: '2025-12-20' draft: true layout: post.njk source: https://www.youtube.com/watch?v=FgMhDoFt8Ww title: "AI与基因编辑：癌症治愈之路与新药研发革命" summary: "一位生物医药前沿科学家深入浅出地解读了癌症治疗的演进，从化疗、靶向治疗到免疫疗法。对话核心探讨了单细胞组学、空间组学、CRISPR基因编辑和AlphaFold蛋白质折叠预测等革命性技术如何加速新药研发，并展望了未来10-15年内癌症被有效控制的可能性。同时，也讨论了中美医药产业的差异、科研生态以及技术进步背后的个体处境与哲学反思。" area: "tech-engineering" category: "ai-ml" project: [] tags: - "drug-discovery" - "gene-editing" - "cancer-treatment" - "protein-folding" - "single-cell-omics" people: - "Jennifer Doudna" - "Demis Hassabis" - "张锋" - "Rosalind Franklin" companies_orgs: - "DeepMind" - "药明康德" products_models: - "AlphaFold" - "CRISPR" - "CAR-T" media_books: - "The Thinking Game" --- **重轻**: 我记得咱们去年6月份第一次见面，在旧金山，你请我和小白免吃了个Brunch。当时你跟我说的话，我一直到今天还在到处跟别人去讲。我说，硅谷有一个做生命科学的科学家跟我说，**他认为未来10-15年，癌症是一个可以说不完全被解决，但是能够被控制的一个展望**。我就觉得这是一个特别狂野的说法，因为今天每时每刻，我们还在因为癌症而失去身边的人。除了心脑血管疾病以外，癌症，就恶性肿瘤，应该是人类第二大的杀手吧。所以我就觉得这实在是太有意思了，就是在这个前沿正在发生非常非常多的事。就以我来说吧，除了这几个名词，**AlphaFold**和什么**CRISPR**以外，什么**Cas9**之外，包括这词是什么意思，我们都不知道。但是我们已经往前走了这么远了。 **汉洋**: 对啊。 **重轻**: 所以我就觉得这个特别有意思，所以这把就是借你回国的机会，咱们赶紧来聊一次。可能这次会聊的比较弱智，因为我和汉洋都完全不是这个领域的人，我们会有很多很傻的问题，你就Pardon us。 **Rum**: 不会，不会。 **重轻**: Rum，你能简单说一下你的这个求学和工作的经历吗？ **Rum**: 行。我是在国内的一个医学院读的药学专业的本科，然后完了以后做了生物信息学的硕士，然后去了美国在一个癌症研究中心做博士，主要在PhD期间做的是肝癌相关的。然后完了以后，到了博后，做的是乳腺癌相关的东西。然后在博士到博后的时候，我就开始接触到一个叫**单细胞组学**和**空间组学**的东西，然后也包括很多AI和Machine Learning的东西。我主要是偏计算的，计算生物学，然后主要在癌症这块的应用。然后在我结束了这个博后了以后，我就加入了一个生物医药公司，做AI和Machine Learning的科学家。 ### 如何利用AI发现新药靶点 **重轻**: 你刚才说的短短的30秒的话，里面已经有七八个我俩不知道是什么意思的概念了，但是我估计今天咱们早晚都会处理。就是今天发出的第一个挑战，你能尽你所能的用白话讲一遍，你的博士做的是什么课题吗？就是你研究的对象，和你做出来的结论是什么？ **Rum**: 行。因为我从硕士、博士到博后，具体的疾病或者是具体的那个工具上稍微会有点变化。但是我就以我现在为主的，就是我博后到我现在为主的，我用的是叫**单细胞测序**加上空间组学，再加上AI去了解一个疾病。因为我现在不仅做癌症，因为我们公司的话，它有各种各样的疾病，叫Disease Area，你可能会做别的，但是我自己的Expertise在癌症上面。就比如说去理解这个癌症它的一些机制，然后我们希望通过这个机制去获得一些可能的，比如说新的靶点。或者是我们从临床实验中拉来的数据，我们去解析这个药物它有没有在Work，有没有按照我们想法在Work。然后我们能不能够对那些Response不好的病人，提供一些新的方法，提供一些新的靶点。 **汉洋**: 那你怎么知道呢？你是这个人吃药之前，你先做一个类似于活检、切片之类的，然后他吃上药之后，你再不断地去采样，拿出来看观察？ **Rum**: 对，一般会有一个叫**Baseline**，然后有一个Post Treatment，甚至Post Treatment可以有多个时间点。比方说你在Baseline的时候，对他进行一次穿刺的采样，然后治疗，治疗完了以后，四周或者是几周以后再去穿一个，然后再去拿一份样本，然后我们有大量的这样的样本。这些样本会进入到我们这个研究，研究的话就是比如说用单细胞，就是我们想去解析这个样本中每一个细胞，它的基因表达的丰度差异。 **重轻**: 嗯。 **Rum**: 然后我们通过对比治疗后、治疗前，或者治疗后有响应和没有响应的人，我们去找到他有没有一种特别小的一个比如细胞的亚型，它在这里面发挥了一个重大的Difference，Make a Difference。但是它还不一定是Causal，它不一定是直接的原因。 **汉洋**: 对，它可能是Passenger，可能是因为某个原因产生的结果。 **Rum**: 贡献性。对。然后我们找到这些东西，我们再去找它有没有一些特殊的基因产生了变化。然后我们会罗列出很多基因来，然后这些基因我们认为是一个可能性的靶点。我们通过各种计算的方法对这个基因进行排序。这个对基因进行排序的时候，我们就要结合一些其他的信息，去判断这个基因是不是Causal，是不是这个Driver。如果这个基因最后被证明是Driver的话，我们就可能要去和下游的实验室的人去设计，就是我们把这个基因敲了以后，看这个细胞是不是发生了我们预期的变化。如果确实如此，那么就证明这个基因可能是一个Driver，就是一个好的靶点。我们就可以专门去设计对应的药物，去针对这个基因产生的蛋白。靶点其实是蛋白，但是基因是产生蛋白的嘛，对吧？ **重轻**: OK。 ### 癌症治疗的三次浪潮 **汉洋**: 那我觉得得跟观众们简单解释一下癌症是啥，以及就你们现在怎么在治这个癌症，我觉得后面很多事才能聊。 **重轻**: 对，必须得，咱这个必须得从头去理一遍这个事。就是你先告诉我，相当于是我听你这么说，你和患者一直是一步一步的都有这个间接的交互的，你要不断地去看他的那个病灶的变化。 **Rum**: 我们可能会有，但是是时间点。 **重轻**: 时间点，OK。但是你没有在Treat他。 **Rum**: 我们不Treat。 **汉洋**: 对，那我可不可以这么理解，就是那个医生有时候会说，这个东西要送检，过几周之后有结果。 **Rum**: 那个是病理。 **汉洋**: 那是关于他的。 **Rum**: 对，那个是医院里面的一个专门做病理的，但我们这是研究。哦，就是我们要去研究出新的东西，研究出它的背后的机制。 **重轻**: 对，所以你服务的不是这个患者他本身。 **Rum**: 对。 **重轻**: 而是服务一个漫长的药物研发的一个过程。 **Rum**: 对。 **重轻**: 那你大概在哪个位置呢？就是这个药物研发的哪个环节你会进入呢？ **Rum**: 如果在我刚刚说的就是靶点研发的话，新的靶点发现的话，我是在非常非常上游的。我希望通过从疾病病灶拿到的数据去找到新的靶点，或者找到可能性的一些新的治疗方案，对吧？这是非常非常上游的。但是我们也可能会接入到在临床实验中，也就是正在进行的管线中的药物，它有没有响应，或者是我们对它进行一个理解，它是不是按照我们的预期在运作。然后我们的这个解释，这样的一个Report，或者这样一个整个Mechanism的，就是机制上的这个东西会回馈到临床上的专家，他们可能会决定这个药我要不要再做下去了，有可能我就不做了。 **重轻**: 那如果这个药已经做出来，就像你刚才说的，你也会参与评估那个药的效果？ **Rum**: 对。 **重轻**: 那这个就是在临床实验的的中间了。 **Rum**: 对，在临床实验一期、二期、三期中间。 **重轻**: 对，在那个时间点，你有可能还会再改这个药吗？ **Rum**: 这个是不可以的。一旦进入的话，他的药物是不可以再去改的了。如果你要改一个新的，你要重新去做一遍临床实验。 **汉洋**: 好，我们已经受不了了。那咱就从头来捋一遍，这个是怎么一个过程吧。就是所以抗癌的药物是关于怎么有效地杀死这个癌细胞的？而且不是通过药物来杀死，是让免疫系统自己去杀死，我理解对吗？ **Rum**: 确切的说是整个肿瘤治疗的历史的话，我们要把它拉开来看的话，从最开始**化疗**，他是没有任何靶向的。他是用一种非常有毒性的化学物质进入到体内，让大家一起死。 **重轻**: 对，一起杀。 **Rum**: 其中因为肿瘤它增长的比较快，它分裂的比较旺盛，所以他可能死的比较多一点。对吧？这就是化疗的机制。然后从化疗到一个新的，就是我们试图去找到这个肿瘤细胞，它的表面有没有一些特殊的我们称之为靶点的东西。我们希望制造一种化合物，通常**靶向治疗**我们说的是一种叫**单克隆抗体**，它是一个大分子的蛋白质的药物，去专门针对性这个癌症细胞表面的这个靶点，去抑制住它，然后这个癌细胞就不能再去增殖，不能再去分裂了。 **Rum**: 然后呢，这之后又进入到这个**免疫治疗**的时代。免疫治疗就是说，我们人体内本身有一个免疫系统，它会帮你去杀灭外来的那些细菌啊那些东西。但是癌症其实它在发生的过程中会产生突变，突变最后会变成一个很奇怪的蛋白，在癌细胞的表面，这个就被称为抗原。理论上免疫是可以识别这个抗原的，并且把癌细胞杀掉。所以这里有一个很有意思的，就是我不知道大家知不知道，就是一个人，正常人，不是癌症病人，一个人的正常的一生，其实你会产生大量的癌细胞，你的身体里面，但是都被免疫清除掉了。 **重轻**: 就不成气候。 **Rum**: 对，不成气候。但是癌细胞如果激活了一些机制，它可以免疫逃逸，它就可以活下来。它在那个区域，然后慢慢慢慢的发展壮大。 **重轻**: 就地下组织。 **Rum**: 对，然后就起来了，然后最后到一个程度上就不能控制了，就变成了这个就是肿瘤病人了。 **重轻**: 对，对。所以这个恶性肿瘤的苗头是From Time to Time一直在我们身体里面发生着的。 **Rum**: 对，只不过是局面从来没有失控过。细胞只要分裂就有可能突变，只要突变就有可能变成这种类似于癌细胞的东西。 **重-轻**: OK，所以所谓的恶性肿瘤，这个癌细胞本身并不必然是恶的。 **Rum**: 对，有很多良性的结节或者什么的，都没事。他不分裂，或者他不去往外扩张，就没有事。 **重轻**: 然后是什么机制在让我们的身体能够压制住这个东西呢？ **Rum**: 对，我们说的这个免疫。比如说这个肿瘤突变，然后它的表面产生了一个特殊的抗原。然后这个免疫的T细胞或者是这些细胞就会识别，然后把它杀灭。但是你想一下，就是免疫如果过强了的话，人会产生叫自免反应，他会对自己也产生排异。甚至是，比如说孕妇，她怀孕的过程中，其实小孩对孕妇来说是一个异体。如果免疫过强的话，是会对胎儿进行攻击的。所以免疫必然有一种负反馈的调控机制。而这个调控机制就是通过一种，今年得了诺贝尔奖的那个**Regulatory T Cell**，叫做**调节性T细胞**。这只是调控机制中一环啊，它有很多调控机制。这个调节性T细胞和杀伤性的T细胞对话，说这个是胎儿，别攻击他是吧？ **重轻**: 你们回家睡觉，别攻击他。 **Rum**: 你们不要那么活跃。然后呢，这个杀伤性的T细胞就不去攻击了，那么这个胎儿就正常。但是癌症会模仿这样的免疫调节，然后用一些东西去触发，和这个杀伤性的T细胞进行对话，其中一个最有名的就是**PD-1**和**PD-L1**。T细胞的表面表达一种蛋白叫PD-1，然后癌细胞的表面表达一种蛋白叫PD-L1。它本来是一种免疫检查点，让T细胞进行抑制的，自体抑制的。在正常情况下，调节性的T细胞会通过这个机制和杀伤性的T细胞对话，让他回家休息。 **重轻**: T细胞身上的PD-1扫描到了对象上的这个PD-L1的特征，他就会认为这是无害的。 **Rum**: 对，这是无害的。 **重轻**: OK，所以这个机制本身是正常，因为我们身上的别的无害的细胞也会表达这个玩意。 **Rum**: 就是通过调节性的T细胞和其他的一些东西去表达这个，然后去控制你体内的免疫不要过强。 **重轻**: 对，对。 **Rum**: 但是癌症也通过这个方式去跟它结合。 **重轻**: 对，我就说这个就有点像是密钥的匹配，钥匙和锁。PD-1和PD-L1的配对一直在我们身体里面发生着。 **Rum**: 对。 **重轻**: 只不过是我们不希望癌细胞掌握这个方法。 **Rum**: 是的，因为这样的话，它就不被识别为……它是一个正常的调节性的机制，但是癌细胞利用了这样的调节性的机制。因此他跟杀伤性的T细胞对上话了，对了个暗号，杀伤性T细胞识别不了他了。OK，那么癌细胞接着长。那么这个治疗，免疫治疗，就是我设计一个抗体，这个抗体或者去抗T细胞上面的PD-1，或者去抗癌细胞上的PD-L1，就叫**Anti-PD-1**或者**Anti-PD-L1**。 **重轻**: 等会，如果这个药让PD-1被抑制了的话，那T细胞岂不是变成一个很盲目的杀手，见什么就杀什么，那怎么办？ **Rum**: 是的，但是这个时候其实癌细胞是最主要的敌人吧。它依然是对癌细胞，它对癌细胞是更加……因为它更多，增殖更加多。但是你说的也是，不是有潜在的风险导致一些自体的免疫反应，当然是有可能的，因为你抑制了他的这个免疫检查点。 **汉洋**: PD-L1的抑制这完全是好理解的，因为他是肿瘤，没有那个蒙混过关的伪装了，他不就更容易被识别了。 **Rum**: 是这样的，是的。 **重轻**: 那这两个事怎么实现呢，关键是？ **Rum**: 这两个就是通过我们设计一个叫做，比如说单克隆抗体，它就是一个蛋白质，它这个蛋白质长的是一个Y的形状。然后这个Y的这两个手是有特异性的识别，它会识别到PD-L1然后把它挡住，就把它加了一个盖子，或者是一个手挡住了这个T细胞的PD-1，它就是把它盖住了，然后它就没有办法通过这个对暗号了。就是很粗暴的就把它盖住就可以了。但是关键问题是特异性，就是一定要让它识别是对的东西，它不能识别到别的东西上，把你别的身体的功能给弄坏了。 ### 生命的基石：蛋白质与DNA **汉洋**: 这个地方咱们可以岔开讨论一下。就我第一次见他的时候，他跟我说过一个让我脑子特别颠覆的东西。就是咱们中学学化学的时候学到那个分子式是没有形状的信息的。就是化学键把原子连接在一起，然后形成一个分子。 **重轻**: 它如果那个链条特别长的就比较大。 **汉洋**: 对，那是大分子。对，对，对。但是这化学式里没有描述它们的形状。 **Rum**: 没有。 **汉洋**: 但实际上蛋白质作为一个大分子，它是有各种各样的形状。 **重轻**: 你读过那个苯环那个故事吗？ **汉洋**: 没有。 **重轻**: 就是一哥们做梦梦见了这个形状，然后发现真是这个形状。他百思不得其解，不知道这个苯应该是什么形状，然后他突然有一天梦见了，然后研究了才发现真的是这个形状。所以啥概念？是说一个蛋白质的这个大分子，它是有凹凸的吗？ **Rum**: 我大概解释一下。首先，我们知道人体内有20来种不同的氨基酸。 **重轻**: 对，氨基酸。 **Rum**: 它的那种pH、那种疏水性和那种亲水性稍微有点不一样。这20种结构稍微不一样。然后当这个氨基酸排成一个序列，就叫做肽链。这个肽链，因为它每个氨基酸有不同的亲疏水性，然后不同的氨基酸之间会互相作用，在空间中，它就会折叠。折叠以后就形成了一个叫二级结构。 **重轻**: 从这开始就离开中学生物课本了。 **Rum**: 常见的一个二级结构叫**Alpha Helix**，就是他们会折叠成一个Alpha Helix螺旋，或者是叫**Beta Sheet**，它就是这样子的一个毯子一样的东西。 **重轻**: 这是一个显微镜能看见的东西吗？ **Rum**: 这个需要非常非常高精尖的东西才可以看到，而且需要你去通过一些计算去把它解析出来。就没有那么直接，不能直观的看。 **重轻**: 不是那么直观的，不是人肉眼能直接看。 **Rum**: 对，但是你在课本上看到的那个3D的东西，给你画的特别清楚，但那个并不是真实的样子。并不是真实你直接看到的样子。 **重轻**: 咱们看到是重构出来。 **Rum**: 对，咱们看到是一个3D建模以后重构出来的一个东西。然后这些Alpha Helix、Beta Sheet和各种各样的结构，再在空间上再折叠一次，形成了所谓的叫三级结构。这就是一个蛋白质我们一般认为的它的这个三维构型，在体内的一个三维构型。其实呢，不同的蛋白质还可以互相结合，它就形成了一个四级结构。就是我们通常就是称之为一、二、三、四级结构，这就是它的空间中的3D形状，3D的结构。然后它这个3D的形状，就是在它的表面上会形成各种凹凸的、这个起伏的口袋或者是凸起。这些凸起和凹凸的东西，它就是发挥它功能的最重要的东西。举一个例子就是你知道酶就是蛋白。 **重轻**: 对，对吧。 **Rum**: 这个酶是怎么发挥作用呢？就这个地方正好有一个空间有个口袋，A、B两个化合物进来产生C、D。然后如果你把A、B放在一个溶液里面的话，它发生这个反应可能需要花几个月，很漫长很漫长。 **重轻**: Hours to Days，对吧。 **Rum**: 然后但是你提供了这个口袋，AB就掉进去了，然后它的整个这个空间，它产生的这个构象，它就很容易催化它的反应，然后就产生CD。所以它是发生在空间的概念，它是发生在空间上的，发生在蛋白质的一个空间上的一个东西。然后呢还有蛋白质，就是这个蛋白质通过这个口袋，或者通过这个凸起，和下一个蛋白质结合，然后引发下一个蛋白质发生一个形态的变化，再去和下一个蛋白质发生这个结合，这就是一个信号通路的过程。就这个信号通路怎么从最上游A、B、C、D一直推下去，就是在这样的过程中发生。所以所有的功能都是集中在蛋白质的空间结构上的。 **重轻**: 你刚才说这个一、二、三、四级结构是……我的意思是，我们通常说的我们身体里面的那些有用的东西，就是酶也好，或者就是各种各样的蛋白质发挥作用，都是发挥在你说的这个四级结构的这个层面上？ **Rum**: 3级和4级往上。 **重轻**: 对对对。再往下一二级就太微观了。 **Rum**: 对他本身不会，一二级本身只是信息而已。 **重轻**: 嗯，他没有功能。那说到信息，我们都说DNA，那DNA和这玩意儿的关系是啥呢？ **Rum**: 就是我这里会说一个生物学，高中应该是学过，这个叫**生物学的中心法则**。DNA，它是一个非常非常长的一个蓝本，一个序列蓝本。它会转录成RNA，它是一段一段的基因的这个转录本。这个RNA再被翻译成蛋白质。其实RNA每3个就对应一个氨基酸，然后按照这样的匹配，就产生一个蛋白质的这个多肽的这个链，就是氨基酸的这个序列。然后这个序列最后折叠、折叠、折叠，形成一个蛋白质。 **重轻**: 那这我有个问题，每三个RNA就会匹配成一个…… **Rum**: 3个碱基对。 **重轻**: 对，就会成一个氨基酸。那么理论上来说，氨基酸就这么多种。 **Rum**: 对，80多种。 **重轻**: 那人类应该已经穷尽了所有的东西。 **Rum**: 但是它的排列组合是无限多的。 **重轻**: 所以不能从氨基酸这层面去看它的功能。 **汉洋**: 明白了，它的排列就是我们单词就9000个，但是你可以写出无数本书。 **重轻**: 对不对？对哦。那其实更像是笔画、字母、单词、句子之间的关系。 **汉洋**: 笔画，因为你笔画就这几种，然后笔画组合成A、B、C、D、E，也就这么24个字母，但这24个字母已经可以组合出无数单词了，无数单词又可以组合成无数的句子。 **Rum**: 我觉得可以粗糙的这么理解，但是它比笔画更复杂的是，它在那个DNA里面，它就已经决定了这个蛋白质的序列了。它在DNA的这个4个碱基的排列里面，他的信息都已经蕴藏在里面了。就是他定的是更严的。他不单是一个笔画的本子，或者笔画的一个字典列表。 **重轻**: 对，他是一个有排序的有顺序的一个东西。 **Rum**: 就是这个笔画已经在这里面排好了，只要他通过层层的机制，最后就会产生那个字。就这个字已经被Encoded在他的这个序列里了。 **重轻**: 嗯，明白。就笔画和笔画之间的关系和笔画本身已经在这序列里是一起储存在里面。 **Rum**: 是的是的。所以DNA不是随机的，不能是笔画的一个随便的一个Bucket。 **重轻**: 对，它不是纯零件。 **汉洋**: 对，它是半零件半蓝图混在一起的。 ### 基因考古学 **重轻**: 所以理论上来说，所有人类的DNA是一样的？ **Rum**: 理论上来说，你的体细胞里面的DNA是一样的。但是你和重轻的肯定是不一样的，它的DNA的序列上肯定是或多或少有点差异的，因为他的表型最后是不一样的。 **汉洋**: 那我这个就小时候就有一问题，就当年我上学的时候在测那个基因组嘛，就**人类基因组计划**。当时上生物课的时候，这特别大一事感觉。 **重轻**: 你小时候正是这个工程的过程之中。 **汉洋**: 我那时候两千零几年。 **重轻**: 对啊，刚提出21世纪是生物的世纪。 **汉洋**: 那时候还不是天坑专业呢。 **重轻**: 现在还在提呢。 **汉洋**: 对，然后，但我听你聊完觉得提这个是有道理的。就咱接着说这个事。那个时候，我当时脑中有一个巨大的疑问，这个人类基因组是哪个人的基因组？对吧？就是那他，这得是一样的，你测才有意义。如果咱俩都不一样，那你测它有什么意义呢？ **Rum**: 这个地方，我到时候我得可能要去查一下，据说是来自于某一个人的，但是我并不确定。我并不确定是不是只来自于他。 **汉洋**: 我小时候那个想法…… **Rum**: 但我据说好像我们现在用的这个叫参考基因组，是来自于一个人的，但我得要再去确认一下。 **重轻**: 因为这个事在我脑中，小时候像那个露西一样，你知道那人猿露西，就是那个人是我们所有人的共同祖先，是那一个人吗？ **Rum**: 他不是共同祖先，他是一个参考。对，我们就把他定为参考，或者就把这个基因组定为参考。 **汉洋**: 模式标本嘛。 **Rum**: 是的。就跟那个……他本身当然是武断的，就是就跟那个华氏度的那个零度，是一个具体的人的体温一样。 **重轻**: 嗯，对对。华氏度的100度是人的体温，然后那姐们早上发烧，所以导致华氏度100度有点高。他本身并没什么特别了不起的，但是你总是要有一个Baseline，你一定要测一个东西，然后拿这个东西作为尺子。 **汉洋**: 咱们上学的时候确实这方面我觉得他那个描述是不准确的。就是他是个抽象的东西，但人们用特别具象的方式在形容他。 **Rum**: 对。 **重轻**: 而且你刚才说的我一直在考虑，就是我仿佛在听你说，这个生命的那个从最极简形态，到开始就产生复杂性，最终一层一层的那个复杂性爆炸，组合出咱们这种程度的生命体的这个过程。这过程里面，我感觉那个本质的东西还是蛋白质，而不是DNA。 **Rum**: 但是它的序列信息是来自DNA，储存在DNA。 **重轻**: 对，它的信息都在DNA里面。就DNA给我一种感觉好像是生命，因为最低层次的生命是没有DNA的嘛。 **Rum**: RNA生命，对，**RNA假说**。 **重轻**: 所以就是DNA像是，有点复杂了，然后就说不行不行，咱们得找一地把它记下来。 **Rum**: 是是是，你说的感觉是完全正确的。最早我们现在认为这个生命叫**RNA生命假说**。为什么是RNA呢？因为RNA它是一条单链，然后单链上面会有些碱基对可以匹配配对，然后它就可以折叠起来，折叠成各种各样子的，也是二级结构。折叠成了二级结构以后，它既可以像蛋白质一样催化一些反应，也可以记录信息。所以它一个RNA可以承担两个功能。所以我们认为最早的生命就是RNA就可以了。但是后来发现RNA太不稳定了，它太容易发生问题了。所以我们要一个更高保真的东西把它给抄下来，就变成DNA了。 **重轻**: 就是好像有点像从热存储进冷存储了。 **Rum**: 就是差不多稳定了。 **重轻**: 就是那从这个角度来看，什么是生命呢？会催化和会记录信息的，就是生命吗？ **Rum**: 就是显然没有一个明确的定义，但只能说说我的理解。我觉得可以自发的进行复制的信息就可以算了。 **汉洋**: 对，并且可以传播，可以复制，可以传播。 **Rum**: 然后他有一套Mechanism，就让他去Sustain，让他去这样子一直存在。 **重轻**: 其实你说，我感觉是，只要能这个东西作为一个个体，他在想方设法的制造蛋白质，我就觉得这肯定已经…… **Rum**: 但是他要能自复制，自复制这个点特别重要。 **汉洋**: 自复制对应编程里面就是有个叫递归，递归程序。 **Rum**: 它是要有一个自指性的，就是想要理解递归，你必须先理解递归。 **重轻**: 对，就是这个这段序列绝对不是只变成一个蛋白质。 **Rum**: OK。 **重轻**: 他一定要是这个序列要变成的东西，是要把他自己再Copy一遍，再Copy一遍。 **Rum**: 对，或者是他跟别人配合起来，再去把他们Copy。 **重轻**: 就解释到一个程度之后他只是在解释自己了。 **汉洋**: 有点就表达自己。 ### 从博物学到分子生物学 **重轻**: 他这个，今天聊这事让我有个完全题外话，但我觉得它又相关。就是我上学，因为我特别喜欢爬行动物，这个很多朋友知道。我上学的时候一直觉得我大学想研究这东西，我要该学生物，所以我从小到大一直是生物课代表。直到我上高中的时候，突然意识到我想学的是动物，生物不研究这玩意。 **汉洋**: 对。 **重轻**: 生物研究的是分子生物。 **Rum**: 对，但你说的没有错，生物经过了几次进化。生物最早甚至在达尔文比如说在之前的话，它就是一个收集和Categorize，把它编成目录，编成一个一个物种的目录的过程，就是一个收集，一个博物学一样的专业。但是比如说在达尔文之后提出进化论，然后再在之后，我们有了一些关于这个DNA的这个双链，因为最近**Watson**不是才去世嘛，对吧？他和**Crick**发现了DNA是存储信息的，然后提出了这个双链结构。我们认为这是一个Hallmark，从这之后，人类进入分子生物的时代。在这之后，我们开始研究DNA，开始研究RNA，开始研究蛋白质，而不是把生物非常粗糙地进行分类，整理变成一个目录。 **重轻**: 对。所以我可不可以……他们有共同基础了。可不可以理解，今天当一个人说他学生物的时候，默认研究的都是分子生物，Watson之后那个分子生物？ **Rum**: 对对对。 **重轻**: 所以这是我小时候最大的那个疑问，如果有人上来就告诉我这个事，说这玩意是俩东西，然后你们现在作为小孩，你们学的这个部分有点混杂，但你们越往后它越分开，分得越清楚，我就没有这个误解了。 **汉-洋**: 是的。或者说是生物学，它永远不可能放弃自己那个就是最本质的追求，就是它想要有一种类似于大一统的解释，他希望理解，他想把所有的生命都用一个范式解释出来。而喜欢爬行动物的人是不在乎这个，他就想研究爬行动物。 **Rum**: 对，你需要把它分门别类，然后整理到你喜欢的那个词条底下。 ### 现代生物学的基石：单细胞与空间组学 **重轻**: 你刚才说的那个一级、二级、三级、四级的分类里边，是不是到一级这么微观的程度，人和别的动物已经开始有共性？ **Rum**: 你说的没有错。它在蛋白质，其实人很多蛋白质是有同源的，就是在别的物种中同源的蛋白。其实这也是AlphaFold能够成功的原因。就是同源的蛋白，你把它拆成一维的氨基酸序列，理论上和一只猫、一只狗的同源蛋白的氨基酸序列应该非常相似。所以你可以做一个我们叫一个Alignment，互相比对，做一个比对分析。但是你会发现中间有些氨基酸是被调换了的。它尤其是出现一对一对的，比如说这个地方和这个地方是同时被调换成另外一个，就是Across非常非常多的物种。那么意味着这两个东西可能在空间上是接近的，在三维空间上。因为这个换了，你那边不换的话，它的三维空间就没法维持了，你必须要换另外一个东西，它才能保持住它这个同样的构型。所以其实AlphaFold就是利用这个信息，再加上就是一代，加上一些卷积神经网络，去学习通过这个同源的相似性，去学习出一个它可能在空间上这些氨基酸、这些残基之间的接近程度的一个图谱，然后通过这个图谱反推出它的空间结构。 **重轻**: 哎，那当一个人在说，比如人和老鼠有80%基因是类似的，人和大猩猩应该是有98%还是99%的基因是类似的时候，他在说的是哪一个层面上的类似呢？ **Rum**: 他这个显然不是碱基层面上的类似，他可能说这些基因有同源性，然后这么多序列它是有基因上的同源性，他认为它是类似的。就是你说这个90%多，其实它是一个概念性的问题。就是Eventually，你也可以把你和比如说重轻的，对吧，测个序，它也存在大量的这个差别。如果在碱基上的水平的话，它也存在大量的差别。 **重轻**: OK。因为这么说总让人会感觉，人类就是一个程序，一段代码，只不过有一段代码被替换了，你就变得完全不一样了。比如说人和老鼠就替换了20%，那人和猩猩就替换了1% 2%。 **Rum**: 其实你想想他染色体的数目都不一样，他怎么可能只有百分之就是90%都是一样的。 **重轻**: 我就意识到你这么说完之后，我感觉这个比喻是非常非常的不精确和不能被滥用的。 **Rum**: 对对，我觉得这可能是为了一个更好的去让大家理解，一个非常粗糙的我们都是同源，所以我们很早很早以前都是同源的嘛，所以我们有大量的共享的这个序列，或者共享的基因。但是你去看微观层面的话，他们差别其实还是蛮大的。 **重轻**: 但不管怎么说，这个生命的所有的功能都是通过蛋白质来实现。 **Rum**: 是的。 **重轻**: 然后蛋白质是通过这个RNA就是制造出来，那个叫什么，核糖体是吧？ **Rum**: RNA，然后核糖体去翻译RNA。核糖体是一个也是一个蛋白质，它去翻译这个RNA，一段一段一段的翻译，然后变成了氨基酸序列，然后变成了蛋白质。 **重轻**: 然后在这过程中RNA本身也能复制吗？ **Rum**: RNA不能复制。但是RNA可以……RNA相当于什么？就是你是一段，DNA是一串，对，但是基因A、基因B、基因C、基因D，对吧？RNA我只抄这么一段下来，基因A抄，但是我抄100份A，10份B，两份C，一份D在这个细胞里面。然后在另外一个细胞里面，我抄一份A，100份B是Whatever，然后C和D。最后它们被翻译成蛋白的量就不一样。翻译成蛋白的量不一样，它的形态、它的功能、它的结构就完全不一样，在细胞层面上。对，最后就转到了细胞层面。所以这也是为什么引导到我们要做单细胞测序。哪怕是同样的细胞类型，它在疾病的状态下和在正常人的体内，它其实都存在的这种RNA的这个丰度变化。那我们通过找到这种丰度变化的差异，有可能能确定这个疾病相关的…… **重轻**: 丰度是哪俩字？ **Rum**: 丰富的丰，对，丰度。 **汉洋**: 对，丰度。 **Rum**: 它其实是个含量的概念。 **汉洋**: 含量，对。 **重轻**: 那就是，所以我们还是不能看见它。就是咱们现在说了半天，大部分的东西都是一种，有点像统计结果一样。 **Rum**: 分子生物没有什么是直接看到的，所有东西都是通过各种各样的Assays（化验）去测量出来的一种结果，然后你把这个结果去解读成为一种…… **重轻**: 就这个事真太诡异了。其实它不是一张照片。 **汉洋**: 它不应该叫生物学，它应该叫统计学啊这是。 **Rum**: 其实统计学就是来自于生物学。就是我们想象统计学可能来自于数学，来自于概率论，其实不是的。就是统计学的发展，最早是来自于大家想要去测量一个田里面的什么粮食的产量的变化，还是说什么啤酒的这个酵母发酵的这个变化。就是由那个我忘了他的名字，**Fisher**还是谁，一个非常早的统计学家，他设计了一整套方案，然后在这个基础上就产生了整个统计学的这个领域。 **汉洋**: 所以整半天我还是学生物去了，因为我数学系的嘛。 **Rum**: 你学的是统计学。 **汉洋**: 我学的是统计啊。那整半天我还是跟生物有不解之缘。 **重轻**: 统计学是元科学吗？就是所有的科学都建立在统计学基础上恨不得。 **汉洋**: 但我的祖师爷确实是干生物的，以后就这么说。 **Rum**: 对。其实这个我觉得非常有意思的一点，就是我们需要用到大量的统计学的东西，对吧？因为我们的数据量太大了，我们的信息量太大了，我们必须要用到统计学。但是我去跟我以前有个室友是做那个Mechanical Engineering，做那个机械工程的，我本来会把我的统计学的思维带到它那个里面，我发现他们完全没有，就他们的论文里面是没有这个东西的。我就突然就发现了，哦原来…… **重轻**: 什么领域你刚说？ **Rum**: 机械工程。 **重轻**: 机械工程。 **Rum**: 就在机械工程，或者是具体的一个物理的一个什么的研究领域里面，它其实并没有把统计学纳入进去。因为它是一个比较清楚的、机械化的过程。但是当你这个层级越拉越高，越拉越高，这个噪音越来越多，就复杂度越来越高，你只能通过统计去把握它，你不能通过它还原成A、B、C这个具体的…… ### 药物研发中的“考古学” **重轻**: 其实这个事太有意思了。对，就是你稍微想一想，你会觉得说那个Watson，他俩的那个双螺旋结构的诞生是所有事的最……就像这本书的最后一句话。就是在这之前，所有事都被研究完了。就是从达尔文到孟德尔，就是基因这个东西，你是看不见的，但是关于基因它所有的结果，所有它导致的特征，我们就是无数无数的人，用无数的方法都已经……就是这个东西，你在你摸不到它、看不见它之前，你已经把它所有的特性都恨不得，它的表型…… **Rum**: 孟德尔做豌豆杂交，他不知道这背后到底是什么。 **重轻**: 对，但你就是看不见它。然后直到最后最后…… **Rum**: 是的，最后最后它才显露出来。 **重轻**: 是的。就相当于大部分的科学的前进，都是先用间接的方式把这个事给摸透了，都盘出浆来，然后才能看见它。就很少有一个东西是先显露给你看，就先给你本质，你再研究它的因果关系。 **Rum**: 就跟现象，这个是自然的，因为你上来只能获得它的表象。然后它的表象很复杂，你只能通过比如说孟德尔的这种杂交实验，通过统计学去获得这个表象背后的一致性的这种统计学的规律。但是你只是不知道这规律背后到底是什么。 **汉洋**: 对，我觉得都一样。比如你看那个结构工程，就结构最开始也是很多工程师他不接受的，他们觉得这就是经验，它不是一个科学。它是花了很多很多年的时间，才让大家意识到结构本身是有科学的，里面有东西是能算的。 **重轻**: 对，所以就是一方面，那个比如说双螺旋结构，它是一个突破，它是一个很多事的开头。但是它另外一方面，它是很多事的交代。最后就是，必须要解释，就这么回事。 **Rum**: 对，必须要解释，就是Turns Out，它就水落石出了。是的。在这之后才有了分子生物学。说到双螺旋的结构的发现，就是那个Watson和那个Crick嘛，对吧？他们其实是受到一位女性科学家**Rosalind Franklin**，她先拍了一张X光衍射的图片。那张照片，就是他们通过某种方式获得了那张照片，就是在人家论文发表之前他们获得了那个，然后和他们天天做的研究一下结合起来，就Figure Out了这个结构。所以那个女性科学家应该是叫Rosalind Franklin，她也是一个奠基性的人物。就是她那张照片，只是她之前还缺了一点东西，没把它Figure Out。那个X光衍射的照片，它看起来像一个叉一样的一个图，那个图你们可以看一下，很有意思。 ### 单细胞测序与空间组学 **重轻**: 你能理解我们这些外行人的这种冲动，就当我老是没完没了的问你，这东西能不能看见，或者看起来是什么样的。因为我们人总是……就跟他喜欢爬行动物，然后就发现生物学对他的兴趣来说不是那么友好一样。就是我们很不自在，当我们研究一个东西不能够实际的接触它和观察它，而只能研究它性质的时候，就很难受。 **Rum**: 是的是的。它不符合我们的一种就是最基本的直觉。 **重轻**: 因为我们对它的定义不是化学，如果是化学反应，我接受看不见它，但那东西是活的，他是我身上的东西，但我看不见、摸不着的。 **Rum**: 就它所有的性质，你可以写成公式，化学反应就是。 **重轻**: 所以就是你的工作里面就是你，你要完全适应于不理睬自己心里的我说的这种冲动，就是想弄个究竟，它就是究竟是什么样。而完全可以很安定的停留在就研究它在统计上是什么样的，或者是在它的我们观测的间接的结果是什么样。 **Rum**: 我觉得你说了一个非常重要的东西，但是我想要稍微反驳一下。就是我们不是直接看到它的形状、样子和颜色。对，但是我们通过各种检测手段去获得它的部分信息，我们只要利用这个信息就可以。比如我们说观测到黑洞，对吧？我们说那个物理，他观测到的黑洞，不是那个画出来的那个黑洞的样子。 **重轻**: 对，他是观测到黑洞的那个图，你并不知道那个图到底是什么意思。 **Rum**: 它原始数据你根本看不见，那个射线的那个能量频谱里。 **重轻**: 对，那个一个……但是可以把那个东西最后还原，然后重构，然后给公众易于理解的方式，画成那个样子，外面那个黄黄的，中间是黑色的。 **Rum**: 对。而我刚刚说的，比如说DNA双螺旋的结构，他们看到的是一张X光衍射的图。那张X光衍射的图放给一般人看，他们不可能知道，放给我看我也不知道这个背后就是双螺旋。对，但是他有一个他们的这种积累，他们知道什么样的结构在X光底下会产生这样的衍射图谱。然后通过这个东西反推出他的双螺旋结构。 **重轻**: 所以是有产生这个认知突破的人，他就是他具备的是一种，就是几乎是一种手感，一种经验性的东西。 **Rum**: 对，就是纯经验嘛，就那种类似手感、直觉。因为他处理了大量的X光的东西，他处理了大量的什么，就是显微镜的都是他。 **重轻**: 然后在他这些非常虚无缥缈的，不容易总结成那个实在规律的这个直觉里面，他就感受到了足够大的异常，然后他去实验验证的就找到了。 **Rum**: 是的是的。是这个。然后我们测单细胞的基因表达，其实我们用的是一种叫测序的方法，它并不是真正的把所有的转录本的数给拿到的。我们也通过一种间接的化学合成的方式，获得了与它对应的一种数据。这个数据并不意味着，我们说这个基因有100个Count，并不意味着它在这个细胞体内就是正好是100个转录本的量。我们其实也是一个间接的，但是我们只要保证这个间接性具有稳定的、可控的，我们得到的这个Data就可以拿来分析，可以去重新去推理他们在上面的过程。 **汉洋**: 所以你的那个就显示在那电脑屏幕上的是个什么？就是测序测出来的序是一张大表吗？ **Rum**: 就相当于多少个特征，然后在每一个细胞里面有…… **汉洋**: 我觉得你这个理解非常好，这是我们在处理之后的数据。如果是原始数据的话，如果我们说测序的话，它的原始数据我们叫FastQ，它是一长串的ATCG或者什么的。然后等到拿到我们生物信息或者是基因学习这里的时候，就已经变成了你说的，不管是行还是列，我们一般把行每个细胞，然后列是每个基因，它是一个叫Count Matrix。 **汉洋**: OK，它是一个……但是它，你这张表是一个计数记出来的，就是你1、2、3、4、5、6，然后我就在这块写6。 **Rum**: 对。 **汉洋**: 那从原始数据转化到这个表里丢信息吗？还是说这个是无损的？就是你得到的也就只是一个计数而已。 **Rum**: 理论上它是不丢，但是要去噪。但去噪的过程中，你可能不可避免的会丢掉一些东西。但理论上你得到的这个东西还是它极大的还原。 **重轻**: 然后那个，这个表里边这一列就是一个细胞，所以这所谓单细胞，就是让那个细胞一个一个的…… **Rum**: 接受几百万个细胞。 **重轻**: 你们对那个细胞做了什么？你把它给碾碎了吗？还是怎么着？ **Rum**: 哎，这个问题问的非常好。在单细胞测序之前，我们叫**Bulk Sequencing**，就是一坨Bulk。 **重轻**: 就是Bulk，一批一批的。 **Rum**: 对对，一批就是我们比如说得到一个肿瘤病人的一个组织，我们把这玩意匀浆了，然后拉去测序。 **重轻**: 匀浆的意思是摇匀了吗？ **Rum**: 不是，匀浆就把它打碎了。就是通过摇，通过离心机和通过各种东西把它打碎了。打碎了以后再去测序。所以你得到的是这一个Bulk里面的平均，或者是加和状态。 **重轻**: 我问一下，那个被人深恶痛绝的“过柱子”是这一步吗？ **Rum**: 过柱子不是。过柱子我以前也做过。 **重轻**: 那是干嘛的？我听好多人抱怨过，叫色谱，叫色谱仪。 **Rum**: 比如过柱子，你需要我给你解释一下过柱子吗？因为我猜很多听众会想到这个令人深恶痛绝的词。 **重轻**: 我每次听人吐槽生物，我也听人说过，不知道是什么。 **Rum**: 过柱子叫色谱。解释一下色谱的话，比方说，我从一个植物里面提取出一个液体，提取出它的原液。我想知道这个原液里面的化学组分。然后呢，我就有一个，我们就想象一个柱子，柱子里面有沙子好了。然后你把这个原液倒进去，理论上它里面不同的化学组分和这个沙子之间的穿透的速度是不一样的。最后你就可以得到它不同化学组分的分类。 **重轻**: 为什么学生这么讨厌这个事呢？ **Rum**: 因为大量的重复劳动。 **汉洋**: 他被人过过了已经，是吧？就比如这东西早就被人过过无数遍了，我还要再来过一遍。 **Rum**: 因为你可能要研究一个新的，就是比方说新的一个什么成分。就只是这个工序本身足够繁琐，非常繁琐，然后非常的人力，然后非常的浪费时间。 **重轻**: 哦。 **Rum**: 不能说浪费时间，不能说浪费。但现在也有更高效的，更高精尖的，我们叫高效液相色谱，或者是超高效液相色谱这样的东西。 **重轻**: 你继续，我们这个纯题外话。 **Rum**: 说回到这个单细胞测序。就是……我要第N加一次再问一遍这个问题，就是说，相当于你把这个细胞给它粉碎了，去研究里面的构成。 **汉洋**: 里边的成分是…… **重轻**: 因为Again，咱们没有办法直接看这个细胞里面它具体长什么。 **Rum**: 我们可以拍一张照片，但是你不可能通过拍的照片知道它里面每个基因的表达量。 **重轻**: OK，你可以拍张照片。但是因为你把一个东西给它粉碎了，它就丢掉了很多的信息。 **Rum**: 但是没关系，但这已经都……你只要保证你的输入和输出具有匹配性就可以了。它里面一定有丢失，但你只要保证你的信号大于这个丢失和大于它的噪音，你明白我意思？ **重轻**: 就是因为它这5个东西，它没打碎的时候，它是这么长在一起的。但是你打碎的时候，它只是5个分离的东西。 **Rum**: 因为我听起来你特别像是那个建筑考古学家，他们拿那个遗迹来推测这楼长什么样。 **重轻**: 是的，因为你把它打碎了嘛已经。 **Rum**: 对，只有地基了。我们先回到刚才说的Bulk，Bulk是匀浆，你就知道它里面比如说多少种细胞，不同的细胞的比例，你都不Care了。对，它就是一个平均的状态，就是一个加和平均的状态。这个时候有一个科学家叫**Stephen Quake**，他是一个叫**微流控**的一个Pioneer先驱。他微流控是什么呢？他在这个芯片上有一个特别特别小的一个管子，然后你把这个细胞先把它解离了，然后他在这个微流控里面就可以控速，让他细胞按照就是精准的速度一个一个过。 **重轻**: 对，这个管子就是你在管子底下再接一个管子，强迫他排成一队。 **Rum**: 对，排成一队，并且匀速通过这条道路。然后这时候，你在这个道路底下再加一条道路，然后这个道路我们往上发一个叫**Barcode**的，你想象成一个二维码，把这个二维码直接打到这个细胞标记上了。 **重-轻**: 对，标了。 **Rum**: 标了以后，这个二维码会进到细胞里面，和他所有的基因，理论上是所有的基因去结合。所以这个细胞的每一个基因都有这个二维码。 **重轻**: 这细胞的宽门窄路差不多。 **Rum**: 然后这些细胞都出来以后，你再可以把它打碎了再去测。测了以后你每个基因都有二维码，你可以把它重构成每一个细胞和每个基因的量。这样的话你就知道单细胞的…… **重轻**: 这是个机器过程还是个人工过程？ **Rum**: 它机器加人工。 **汉洋**: 你Barcode怎么长上去啊？是靠类似于病毒感染还是什么之类的吗？ **Rum**: 它有那个特殊的化学的Reagent，这个Barcode其实也是一段ATCG，就是跟DNA本身一样的。你只需要给它合适的酶，它就会长到那个长上去，续上去。 **汉洋**: 我这个还是有点乱。就是咱们刚才聊到，你们做这个癌症治疗的时候，比如说要研究这个细胞对吧？那你们需要知道它特殊的结构啊什么的。那如果你都不知道这个特殊细胞的特殊结构，因为它就是一个新的东西，那你怎么能确保这个酶是能附到上面的呢？还是说有些通用的东西永远能附到所有上面？ **Rum**: 对，这个细胞的这个背后的理化过程是确定的，但是每一种细胞你是不知道的。在你做单细胞之前，你对每一种细胞的状态你是不知道。对，但你可以通过一样的反应，所以让东西附到它上面。就是打标记是100%…… **汉洋**: 打标记。 **Rum**: 不一定100%，可能90%多。这个东西也是一个技术的迭代。 **汉洋**: 对，也没关系。 **Rum**: 这是个技术迭代。然后最后你就能够统计出来，就是细胞1号、2号、3号、4号，它的每一个基因的表达，每一个基因的表达量，对，也就是丰度。 **重轻**: OK啊。然后在这个丰度里面，你在寻找的那个Pattern是什么呢？ **Rum**: 比方我们举一个例子，我们就说阿尔茨海默，这个老年痴呆。如果我们获得很多阿尔兹海默病人的Post Mortem（事后解剖），就是死了之后的这个脑组织，比较新鲜一点的保存住的这个脑组织，对吧？我们对他进行刚才的那个操作，获得了阿尔兹海默病人的大脑的单细胞数据。同时呢我们也有些正常人，比如一些意外事故死亡的这些正常人，他捐献了大脑，或者捐献了这个，你可以把他的大脑也拿过来做同样的单细胞。这样你就每个病人有比如100万个细胞，但是你有很多个病人这边有很多个正常人。第一，你可以把这两个数据进行统计对比，你知道哪些细胞在病人的体内多了还是少了，跟正常人做一个基线。第二，你可以知道这些细胞里面哪些基因变了。第三，就是这些基因的变化是不是跟这个疾病有关，是不是这个疾病的Driver。这个基因如果最后发现它可能是这个疾病的Driver了，它就是一个靶点。我们是通过单细胞可以去帮助发现靶点，而且是在一个更加High Resolution，更加高分辨率的情况下。 **重轻**: 那这个……我还是就是，就我发现我还是这个，没法摆脱这个本质主义的这个诱惑。就是他DNA里面的这一部分被表达的过于多，那一部分被表达的过于少。但是怎么就是How，就他是怎么产生的这个情况？这个中间过程你是完全不知道的，你也不检查的，你只是检查一个结果。 **Rum**: 就这个是我们已知的DNA、RNA和蛋白质，他有这样的一个叫中心法则，Central Dogma的这样一个…… **重轻**: 是，但就是那个RNA这个抄写员，他在抄A，就是这个碱基对他抄的多，然后这个碱基对，这一段序列他抄的多，这一段他抄的少。这个过程，就为什么RNA会这么做，而不像一个普通人一样，一个健康的人一样，就是A和B抄的差不多？ **Rum**: 哎，这就是我们最后要把得到的结果回到一个已知的，或者是我们去重新构建一个整个的，就是一个机制网络。这个是最后一步。我们找到了这些基因，我们最后再通过已有的知识和一些可能的算法去构建这样一个Mechanistic的这种关系网络。就是它可能是因为这个基因调控了这个东西，然后导致了这个结果。我们会找那个，但是这个东西还是一种间接的，它并不是就说你这个东西就完完全全就是我说的这个机制。 **汉洋**: 对，这个机制的获得还是基于经验。 **Rum**: 基于数据，基于机器学习和各种算法的一种反推。但是如果这个反推成立，我们会到细胞上去验证。最后我们在细胞上把这个基因敲了，这个细胞确实变得更像阿尔兹海默病人了，或者是把这个基因增强，他变得更像了，那我们就知道了，他应该是一个Cause，应该是一个Driver。然后我们就可以去针对他的蛋白去设计小分子，或者是设计一个抗体去抗这个基因，抗这个基因的结果也就是蛋白，明白，获得我们想要的这个病人上的反应。 **重轻**: 明白。这个单细胞测序这个技术发明多长时间了？ **Rum**: 单细胞测序可能是应该是一几年的，十多年吧。 **重轻**: 十多年十多年。 **Rum**: 对。然后在单细胞之后，你想一下，我们把细胞解离了，但是细胞在人体内的原来的位置，它是有位置关系的。 **重轻**: 对，就这个细胞离那个细胞近，这个细胞离那个细胞远，这个位置关系很重要。 **Rum**: 是。所以在此基础之上又发明了空间组学。 **重轻**: 嗯，空间组学。 **Rum**: 我给你介绍一下空间组学吧。 **重轻**: 对，英文你必须得介绍一下。 **Rum**: **Spatial Omics**，或者是叫**Spatial Transcriptomics**，就是如果说基因表达的话，就是Spatial Transcriptomics。 **重轻**: Omics这词儿啥意思啊？ **Rum**: Omics叫组学。 **重轻**: What？什么叫组学？ **Rum**: 组学的意思就是，我们传统的分子生物研究，比如说一次我研究一个基因，一次研究一个东西。现在我一次所有基因一起大规模，就叫组学。 **重轻**: 一组一组研究的学问就叫组学？ **Rum**: 不是，他是通过一个完全不一样的技术实现的，就是那个测序仪，它是可以一次性完成所有基因的测序，所有基因的这个表达的测序。 **重轻**: OK，对。来说说吧，空间组学咋研究？因为刚才这个我觉得是能理解的。 **汉洋**: 对，就是大体上，因为你都已经把细胞排成一队，然后你把它们都粉碎了，然后它剩下来的那个质量…… **重轻**: 而且你要打二维码，这是很关键。 **汉洋**: 对对对对。然后你就计数嘛。 **Rum**: 这个过程是，然后你用Sequencing就是测序的方法去重构它的数目。 **重轻**: OK，对。那空间你怎么去捕捉这个信息？既然咱们刚才已经说了很清楚了，就是你不能直接拿显微镜看见，咋办？ **Rum**: 它是这样子的，我说的是其中一种，当然我就做一个比较General的Case。就是比如说，我在一个玻璃的一个芯片上，我们去排布2000乘2000个的网格，一个Matrix。 **重轻**: 一个矩阵，这是个比喻还是个真的？ **Rum**: 这是个真实的。对，然后这个大小可能是一厘米，或者是不到一厘米的样子，是非常小的，它是个非常非常高精度的一个事情。 **重轻**: 就一整块玻璃不到一厘米，就是这个2000乘以2000，它的长宽不到一厘米这样子。 **Rum**: 然后每一个位置都有一个二维码，就是我们刚说的Barcode，它都不一样。然后我们切一块组织把它贴上去，贴上去以后，我们用一些化学的东西去让它的基因渗透下去，它就和二维码就打上了。然后我们再去测序，完了以后，我们测到的那些基因又可以重新通过它的二维码知道它XY的位置。然后我们测比如说测2万个基因，对吧？就是常用的2万个基因。那么我们就会得到2000乘以2000的位点，每个位点有2万个基因的表达量。也就是说，你可以把它理解成为一张2万个Channel的照片，然后它的Pixel就是2000乘2000。 **重轻**: 对，像素不高，但是那个颜色…… **Rum**: 像素现在也可以不断的提高，也可以不断的提高，现在也提高了，非常非常高的。 **重轻**: 但是色深足够深。 **Rum**: 色深非常深。所以你没办法用我们想象的方式去看这个东西。 **重轻**: 不是一个视觉可以Comprehend。 **Rum**: 对，它不是一个RGB，它是一个2000个基因的一个Channel的一个图。好，我们通过对这个肿瘤组织，它的2000乘以2000的像素背后2万个Channel的这个分析，我们可以获得比如话不同的细胞类型、它的空间排布、它的细胞的状态，以及它背后的基因，对不对？这样子话，它虽然是一个Snapshot，它是一个快照，它只是一个切面，对不对？但是这种全景的、高分辨率的全景视角的话，我们可以看到这儿的肿瘤更活跃，它在快速的增殖；那儿的肿瘤在往外走，在侵袭；这儿的肿瘤正在跟T细胞激烈的交战。就通过理解这种东西，我打个比方的话，就是就像在城市的上空拍一张高分辨率的全景图，但这个图不仅是卫星，它背后可能包括其他信息，什么犯罪信息、交通信息，所有的信息。你利用这个信息就可以很容易的知道犯罪高发区，你很容易的知道食品的，这个叫食品荒漠，就这个地方没有便利店。然后呢，你要提高这块居民的整个的生活质量，你怎么办？你在犯罪高发区旁边设置一个警察局。 **重轻**: 哪个地方交通堵塞。 **Rum**: 对，哪个地方交通堵塞，你多修条路，对不对？我们就是用这个方式去看他一个全景，然后去获得我们需要去做什么事，去改变他最后的人的这个结果，或者上面这个肿瘤。 **重轻**: 空间组学是单细胞研究的必然发展路径，人想研究一个，就一定想研究一群。 **Rum**: 而且不是，单细胞其实也是一群，但是只是你丢失掉它在空间上的关系。 **重轻**: 就他们之间的关系。 **Rum**: 对，他们之间的关系。但这个关系特别重要，尤其是在肿瘤。在肿瘤的话，我们就说一个肿瘤附近如果有一种叫做**Tertiary Lymphoid Structure**，叫三级淋巴结构，你就想象于一个犯罪窝点旁边一个警察局。那你如果调度的话，这个警察局天天在巡逻的话，他犯罪窝点就没办法去很嚣张，对不对？ **重轻**: 对。 **Rum**: 但是，如果你这个犯罪窝点旁边啥都没有，那么这个犯罪窝点可能就很难消灭。这是一个观察到的规律，就是如果肿瘤旁边有这个TLS，他这个病人的生存、病人的愈后和免疫治疗效果都更好。 **重轻**: 这个结构是他自己生长成那样的？ **Rum**: 对，其实是肿瘤因为本身它会产生一些局部的炎症反应，对，这个炎症反应就会吸引更多的这个免疫细胞过来，然后免疫细胞会自己形成一个结构，叫三级淋巴结构。这三级淋巴结构就相当于一个兵营，一个警察局，他就有警力了。但是肿瘤可以通过一些方式去逃逸他。对，所以我们用那个免疫治疗，免疫检查点，去把他这个逃逸的方式给阻断，这样的话他就可以治疗了。 ### 革命性疗法：CAR-T与基因编辑 **重轻**: 咱们刚才说的这个，相当于这能分成三类吗？还是说它们本身也是一样？这个PD-1和PD-L1的抑制剂，这是一类。 **Rum**: 我们现在说的都是治疗癌症，对吧？ **重轻**: 对，治疗癌症。 **Rum**: 对。 **重-轻**: 然后这个**CAR-T**，咱们一会要…… **Rum**: 另外一类。 **重轻**: 这个，这俩是完全不一样？ **Rum**: 完全不一样，机制也都不一样。 **重轻**: OK。然后还有那些所谓的那个大分子的靶向药。 **Rum**: PD-1和PD-L1也是大分子。 **重轻**: 这个PD-1和PD-L1和其他的靶向药可以大体上算成一类是吗？ **Rum**: 它的机制不一样。因为PD-1、PD-L1是通过激活免疫，而其他的靶向药比如它是通过直接抑制癌症。 **重轻**: 癌细胞，它的目标是不一样。所以这个靶向药是直接跟癌细胞发挥作用的。 **Rum**: 对。 **重轻**: 而不是间接的通过免疫，通过T细胞来。 **Rum**: 对，所以现在也可以联合用药。 **汉洋**: 那是不是可以大体分成两类，一类是靠免疫，一类是靠杀死癌细胞？ **Rum**: 是，我觉得这样是可以这样看。 **汉洋**: 对，可以Generally。那如果这么来看的话，化疗属于后面这一类，就是杀癌细胞。 **Rum**: 对，它没有目标性的杀。 **汉洋**: 明白了。那广义上来说，我们大部分人会认为今天的进步是在免疫疗法上，但实际上靶向也非常重要。 **Rum**: 也非常重要。 **汉洋**: 对，但另外一方面其实它也是在很往前走。 **Rum**: 对，我可以大概稍微说一下，比如说肿瘤治疗的一个快速的历史。我们说从化疗到靶向治疗，2000年左右，然后到免疫治疗的2010年左右开始的这种。我们以一个晚期叫非小细胞肺癌为例，晚期就是非常恶性了，已经非常糟糕了。看一下5年生存率，就是5年生存率的意思就是说如果5年后他还活着，他大概率就不会有事，就不会复发。所以5年生存率是一个标准。 **重轻**: 对。因为那个死亡的那个统计，那个曲线是这样。 **Rum**: 对，那个叫Survival Curve。 **重轻**: 对，我觉得所以那个5年往后就约等于横了。 **Rum**: 对，基本上就比较拉平了，所以我们看5年就可以预测一下。5年生存率是一个重要的标准。我们说化疗时代，基本上对于晚期就是小于5%，5年生存率。5%的，少于5%的病人。然后到了靶向药时代，有靶向的病人，他可以达到15%到20%。基本上5年生存率就OK了。但是到了这个免疫治疗的时代，就直接是50%到30%了，达到30%这种情况下，还不需要单一的肿瘤的靶点。 **重轻**: 对不对？因为它是通过免疫。 **Rum**: 对。但是它可能需要免疫稍微有一点，就是我说的TLS的那种结构，或者需要一点免疫的这种浸润，它就更好的效果。你可以看到这个一步一步的往前推，从化疗5%不到，到百分之十几，在有靶向的时候到15%-30%。这还是晚期的。所以它是完全不一样的，这过去20年的进步。 **重轻**: 过去20年，对。 **Rum**: 听起来不是那么厉害，但是对于癌症，考虑到…… **重轻**: 考虑到20到30，那是10%的人命，还是很厉害。 **Rum**: 而且是晚期肺癌，我说的是一种晚期非常恶性的肺癌。如果你看大部分的癌症的话，它可能不是都是这么晚期的。那我们就是通过对于肿瘤这个，去用这个单细胞和这种东西，去找有没有一些新的比如免疫治疗的新的方法，或者是一些新的。然后你刚刚说到这个CAR-T。CAR-T和我们刚刚说的PD-1、PD-L1叫免疫检查点抑制剂的作用机制不太一样。CAR-T是说从病人身上把血抽出来。 **重轻**: 那CAR-T属于哪一类？ **Rum**: 属于免疫，属于免疫治疗。 **重轻**: 对，还是通过T细胞。 **Rum**: CAR-T肯定是T细胞，对吧？把血抽出来，抽出来以后对这些细胞进行改造。就是让这个细胞表面，它的那个受体上长一个可以专门识别肿瘤表面的一个东西。就是你可以通过基因编辑或者其他方式对它进行改造，然后改造完了以后再打回病人体内。然后这些打回去的T细胞对肿瘤的杀伤就特别猛，因为它被加了这个识别的这个装置，所以它会疯狂的攻击肿瘤。所以它往往CAR-T以后，这个效果很好，然后在短期内效果特别好，甚至是有时候太好了，引起了所谓的叫免疫风暴。 **重轻**: 就是身体产生……就是身体自己给自己化疗了。 **Rum**: 对，身体在自己打仗完了以后，病人反而被拉垮了，这都是有可能，就是它的效果太好了。但是CAR-T的问题是，目前在血液的癌症中效果会比在实体瘤的癌症中更好。 **重轻**: 因为想象实体瘤合理，包裹起来的它很难进去。 **Rum**: 对。所以在实体瘤上，我们还在想更多的办法。 **汉洋**: 听起来是个特别Neat，特别干净利落的方法。 **重轻**: 主要这个是我听到现在感觉最科幻的事，就是把人的血抽出来，给你改一些你的细胞，给你再塞回去。 **Rum**: 对。 **重轻**: 你能管这玩意叫药吗？ **Rum**: 这是，它叫细胞疗法，Cell Therapy。 **重轻**: 细胞疗法。 **Rum**: 但这个和传统药确实有一个很大的不一样，就是在于它是一个病人一个实验，就是它完全不能标准化。你听到这你可能意识到，它不能标准化就意味着它成本压不下来。因为医药公司它需要大规模生产呀，但是你每个病人来了以后，你必须要经过这一整套流程，所以它特别特别贵。 **重轻**: 它是一种Treatment，它不是一个药。 **Rum**: 但是我们也在想办法，看看能不能把它标准化。比如，我们从正常的人的体内抽出一些血，然后把T细胞拿出来，把它上面造成可能造成免疫的东西敲掉。然后呢来了一个病人，给他测一个肿瘤上的序列以后，直接在这个正常的那个T细胞上编辑，再把这个细胞打回去。这样我们就有个存储了，我们有一个这个存储放在这儿的话，我们速度加速了。甚至我们可以用那个干细胞，万能干细胞去做这个事儿。然后就到了现在最前沿的叫In vivo CAR-T，我不抽出来了，我直接打CRISPR到体内。 **重轻**: CRISPR是什么？ **Rum**: CRISPR就是基因编辑。 **重轻**: 对，基因编辑，最火这玩意。 **Rum**: 对。你直接把CRISPR打到体内，它在你体内对这个T细胞进行编辑。 **重轻**: 明白。 **Rum**: 然后这个T细胞直接去攻击。 **重轻**: 所以CAR-T是基因编辑的一个子集？ **Rum**: 它不一定完全只能通过基因编辑这个方式实现，但基因编辑是比较容易实现的一个方式。就是它只要把肿瘤上面的一些特异性的东西，让这个T细胞在T细胞那个抓手上看到就行。 ### CRISPR：细菌免疫系统启发的基因魔剪 **重轻**: 咱们先说这个CRISPR吧。 **Rum**: 可以。 **重轻**: CRISPR它就是最大白话说，他干了什么，他使我们能干什么，然后咱再说他是怎么来的这个东西。 **Rum**: 好。那就简单说一下CRISPR的一个历史吧。CRISPR这个技术目前在现在就是说，它可以对DNA、对基因进行精准的单碱基编辑。以前比如说我们测序技术允许我们去读取人类的DNA序列，但是有了CRISPR这个系统的话，我们可以去编写这个东西了。这样我们在电脑上，我有一个读写的权限了。这样的话是一个Revolution，就是可以Program它。 **重轻**: 对，我们可以Program它。它不仅可以拿掉一部分，它还可以把拿掉一部分，我就删掉中间这字母，再把其他加回来，补回成另外一个字母。这样的话就相当于我只把中间这一个字母给删掉了。 **Rum**: 对，单碱基编辑就是这个意思。 **重轻**: 就是编辑器了。 **Rum**: 对对。 **汉洋**: 这是编程吗？因为你刚才说的，那其实字母，它跟编程01是很像的，它是一种编程吗？ **Rum**: 它是你只要把你想要的东西放在那个系统里面，它就可以完成你想要做的事。 **汉洋**: 那它是基于化学的生成吗？ **Rum**: 基于化学，它是基于化学和那个生物。 **汉洋**: 哦对。 **Rum**: 但是它是一种可编程系统。 **汉洋**: 就是你不会用Vim或者说VS Code去编它。 **Rum**: 那不是，离的太远。它的那个原理还是跟病毒…… **重轻**: 你听他说。 **Rum**: 是的，是的。那么好，我刚刚介绍完了这个CRISPR的大概功能，我们就说一下CRISPR的历史，我觉得特别有意思，我特别想要Share一下这段历史故事。就是CRISPR，它的全称就特别特别的抽象。 **重轻**: 这是我听过的前沿科学概念里最抽象的。就是如果你听这个名字，你完全没有办法把它和基因编辑有任何联系。 **Rum**: 对，CRISPR，它全称就是，它是叫“**成簇的有规律间隔的短回文重复序列**”。 **重轻**: 对。 **Rum**: 这就是它的全称。 **汉洋**: 我就知道C是Cluster。 **Rum**: Clustered，成簇的。 **重轻**: 这个中文有恐怖谷效应，每个字你都懂，但你合到一起你觉得它不是中文。 **Rum**: 完全不知道是什么。但你记住，首先什么叫回文？我不知道你们知不知道回文序列。 **重轻**: 就是“上海自来水来自海上”。 **Rum**: 哎，对了，Exactly。然后就以前看那个什么《达芬奇密码》，上面他们会用回文做什么各种密码。就是说ABCD DCBA。 **重轻**: 对。 **Rum**: 但是这个回文，因为我们DNA有两条链嘛，它的回文是发生在两条链上的。比如说这样，这个序列是ABCD，这边序列从这个方向是ABCD，对吧？然后我们说我就不用那个ATCG，我们就ABCD去取代好了。好，你说A配的是A'，所以这底下是A撇、B撇、C撇、D撇，对吧？这边过来是A撇、B撇、D撇、C撇，这就是回文。你看到这个回文结构本身就很奇怪了，因为在密码或者是在这个什么，它是一个来自……它是一个DNA没有理由存在的规律。 **重轻**: 对，你会觉得为什么会在DNA有这个，没有理由有这个。 **Rum**: 对。其实它会对应一个非常优雅的一个生物学机制。就是当这个DNA一段被转录成一个RNA的时候，这个RNA因为和DNA是基本上完全对应的嘛，它是单链。单链的时候因为ABCD、A撇B撇D撇C撇，它这个就像一个拉链一样可以合上，它就变成了一个我们称之为叫**发卡结构**。 **重轻**: 发卡。 **Rum**: 对，就是Hairpin，发卡结构。它这个发卡结构，就是本来是个单链的东西，但是它这样合并了以后形成了一个发卡，它在这个细胞里面就比较稳定了。然后其实我们说RNA，就最开始我们提到了这个RNA生命，就是RNA起到酶的催化，都是形成各种各样的发卡结构才能够变成，就是还是通过各种折叠形成一个空间结构，就可以形成一个催化作用，跟蛋白一样。 **重轻**: 这里边最令人感到就是起鸡皮疙瘩的是，你想象这个事是一个省事的事，对，一个节省能量的事。你能感觉到那个进化的力量，他是怎么找到的，就是用最对付的方式，咱们先把这事办了的那感觉。 **Rum**: 是的是的。但他只要能够形成这个结构，他最后就能够进化出那个功能。然后就进化出那个东西。这种回文结构本身就很让人奇怪，最开始一个日本的一个科学家发现的。 **重轻**: 得诺贝尔奖了吗？ **Rum**: 他没有得。对，就是在漫长的这个事，漫长的过程中，只有一些人，只有两个人，有一个环节里的两个人才得到。 **重轻**: 对对，是的是的。你接着说吧。 **Rum**: 然后当时科学家，科学界就对这个为什么会有这样的一个这种回文序列就很好奇。就是说有人说这是细胞复制，有人说这是什么基因调控，但是没有人知道这是到底是在干嘛。 **重轻**: 对吧？你得先说他是在哪发现。 **Rum**: 他是在细菌，在细菌的那个DNA的基因组里面发现的。就是细菌会有一段DNA里面全部都是这种结构。然后你一看就是，如果你把它序列打出来，你不需要任何先验的知识你就能看出来了。因为他那个短的，一片一片的，然后全是回文的这种。 **重轻**: 是大概什么年代的事？ **Rum**: 这个是在2000年之前的。然后到03年的时候，一个西班牙的，是西班牙的还是哪里的一个科学家，叫**Mojica**。他呢，就是说这个回文中间还有一段序列，我们叫Spacer，就间隔序列。它干嘛呢？它把这个间隔序列输入到一个叫Blast的软件里面。Blast就是它可以去匹配我们所有已知的这个DNA的库。他去看这个中间的Spacer跟这个库里面已知的物种到底哪些东西能匹配上。他们就惊讶地发现，细菌的这个Spacer，这个间隔的序列，居然和他的天敌噬菌体或者一些病毒的某些序列有关。 **重轻**: 这太牛逼了，这简直了。 **Rum**: 对他得到这个结论，他也觉得这是怎么回事。 **重轻**: 就是找到了别的生命的，别的生命的一些签名档，相当于。 **Rum**: 对。为什么我，细菌需要去携带我天敌的一部分序列在我的体内？这问题就……你可能能想到各种各样可能性，但是，你可以往一个我们刚刚聊的方向想一下，免疫。我细菌就具有了对于这个病毒的免疫，因为在我这个里面有了关于这个病毒的身份标签。 **重轻**: 就是我们人需要抵抗病毒，细菌也需要抵抗病毒。 **Rum**: 对，这也是一个他的生命过程里一直要做的，就是他的一个任务嘛。是的是的。然后他就研究，他就发现，首先他是发现是很多很多细菌都是有这样的结构的。对，然后他发现只要携带了这样的CRISPR的这个，对，对应的病毒确实是有抗性的。然后呢，他就产生了这个假设，就是说这是细菌的一种叫获得性、习得性的免疫系统。你看他不是天生的，他肯定是跟病毒发生了这个关系，才把病毒的一部分插到他自己体内，插他自己的基因组里面的。所以他是个习得性的免疫。这样子呢，他记录了曾经的入侵者，他就可以保护自己再受入侵。甚至是他可以被遗传，就这个细菌再次分裂了以后，他新的细菌还包括了这个序列，他就可以去保护他自己。 **Rum**: 然后当时这个Mojica就把这个假设，这个理论去投给什么Nature、Science这个顶级期刊，全部拒稿。从另外一个角度也证明了，Nature、Science虽然是顶级期刊，但是对于这种特别具有革命性的假设和特别具有革命性的发现，可能他们会比较谨慎。 **重轻**: 就感觉是凭空来的。 **Rum**: 因为他会觉得你这是不是民科呢？你这是不是就是完全不靠谱呢？ **重轻**: 不是在当时的任何的，就是这个学术进程里面找出来的加一的东西。 **Rum**: 是的是的。是的。所以呢，两年以后，他就把这个论文终于发表在一个叫《分子进化杂志》，就相对而言，Nature、Science跟他们比的话，就是影响力就小很多了。但他发表了嘛，对吧？所以他从1993年就开始研究这个东西，然后到2005年提出了这是一个免疫功能，细菌的免疫。然后他研究的是这个不起眼的细菌，所以他后来拉不到钱，就是拉不到Funding。又没有理由去研究细菌的免疫，花大钱和资源去研究一个跟我们没关系的东西。对我为什么要研究细菌的免疫呢？我们是人呐，我们不是细菌啊，我们为什么要研究细菌的免疫？ **Rum**: 然后呢到了2005年，在另外一个地方，加州的伯克利，就是我们的这个主角，**Jennifer Doudna**，我们就称她为，她的名字里面有个DNA，你发现了？所以我们可以称她为DNA姐。她的名字就很有意思，她的姓氏就是Doudna，那个后面有个DNA，我们称她DNA姐。她和另外一个微生物学家就正好坐在这个咖啡厅里面聊天，然后那个微生物学家就告诉她，我发现了这个极端环境底下大量的微生物都带了这个CRISPR的序列。然后Doudna当时就哦，这个很有意思啊。所以CRISPR它不是描述一个具体的序列，而是一大段都在这出现。 **重轻**: 而是具备了这个Cluster的，和这个什么就是回文的，就是具备这些特征的序列。 **Rum**: 它是个种类的名。对，它是在DNA里面一个区域，反复出现的，大量出现的。当时这个Doudna特别好奇，就是说他们已经知道这是免疫了吗，对吧？是细菌的免疫。但是他光识别，他怎么去把病毒给杀死？ **重轻**: 我打断一下，刚才咖啡，喝咖啡时候跟他说这个事的人，不是发现这个事的人？ **Rum**: 不是发现，是另外一个微生物学家。 **重轻**: 但他读了这个人的论文。 **Rum**: 对，那个时候就已经是一个学界的一些共识嘛，已经形成一定的这个学术基础了。就是一个你可以观察到的东西。而他在微生物里面观察到了很多，引起了他的注意。而且这个作为一个免疫假说，已经被流传开来了。所以他就知道是必须要杀灭这个病毒的。就是把病毒怎么消灭掉。所以问题就是，他到底怎么杀灭这个病毒？他必须要有一个武器。 **Rum**: 然后到11年的时候，她在一个波多黎各的一个科学会议上，这个DNA姐和另外一个法国的微生物学家叫**Charpentier**，我们就喊她C姐好了。她们俩一见如故，她们俩关系就变得很好。然后Charpentier就告诉她，这个呢还有一个蛋白叫**Cas9**，这个蛋白会跟这个CRISPR的翻译出来的RNA的这个结构结合到一起，然后这个Cas9就是叫分子剪刀。就它一旦去找到病毒的序列，咔嚓一刀把它剪断，病毒的血液就没法整合了。 **重轻**: 我就服这些名字，Cas9也听着像是一个9号的一个工具，一个用来把一个东西给切开的。 **Rum**: 是的，就这些名都听着特别Appropriate。 **汉洋**: 哎，我多插一句，你就尽量让他直观一点。她见的是一个法国的微生物学家，法国是不是在这个领域一直都是还是比较前沿的？ **Rum**: 法国微生物就是很厉害，但我不确定这个是不是有直接关联，但是法国确实微生物比较好。 **汉洋**: 可能我们观众知道我们拍过鼠疫，那节目里面大量的登场角色是法国。 **重轻**: 对对对，100年前了都。 **Rum**: 对。所以这个机制慢慢的就变清晰了。就是说什么呢？就是首先在一开始，在这个记忆阶段，就是细菌通过某种方式，对吧？它被病毒入侵了，然后它捕获了这个病毒中间的一些DNA的序列，插到自己的这个CRISPR这个区域里面。然后等到同样的病毒再次入侵的时候，注入这个东西的时候，它CRISPR就会转出来一个RNA，然后那个RNA形成一个发卡，发卡就会跟那个Cas9结合起来，找到病毒注射的那个DNA，剪断。这样DNA病毒的注射就对它无效了。 **重轻**: 就很多我没理解的事。就是第一，他最开始是怎么……他不应该被病毒杀死了吗？他怎么继承下来病毒的这个？ **Rum**: 他因为某一种进化上的原因，就是这个里面具体发生的什么，就是因为他是一个很漫长的进化。 **重轻**: 对，OK。 **Rum**: 所以他是某种原因，就你又想问那个根本性的，你又想问那个实证问题了。 **重轻**: 就是一个不能直接完全理解。那那个Cas9那玩意是一直在体内就有的嘛？ **Rum**: 它是个机制嘛。对，它Cas9就是体内一个基因，也就在CRISPR区域旁边，它可以翻译成蛋白，翻译成蛋白以后就会和CRISPR那个RNA的那个序列结合起来，然后就去…… **重轻**: 生物识别。警局旁边有一军火库。 **Rum**: 哎，对，有一把枪。 **重轻**: 对，然后拿着枪就上了。 **汉洋**: 是的，就RNA会转录出一个实质上相当于剪刀的东西，把那个就糊在病毒身上的那玩意儿给剪掉。 **Rum**: 对，是的。所以这就是我们说的细菌的获得性的免疫系统，它可以学习，可以记忆，并且传递给后代。对吧？那么下一个问题来了，既然这中间的这个Spacer可以识别病毒的这个序列，我们是不是可以人工把这个Spacer替换掉，替换成我们任何想要修改的DNA或者基因序列？这问题就很清晰了。而且我修改了以后，我再提供一个叫模板的一个DNA，然后人有一个修复系统嘛，就是一般细胞是有个修复系统，它会按照你的模板去修复，你就把这个单碱基就替换成你想要的这个模板上的这个碱基了。这就是定点剪切，定点编辑，就替换了。然后你可以提供模板去编程它。 **重轻**: 那关键是这个中间，就还是，这个问题其实一点意义都没有，但是就是想象挺可怕的。就是在这个过程发生的时候的那个基因会断一下，完再重新接。 **Rum**: 是的是的。人体内在发生大量的断裂和重组。所以DNA是经常会断完了又接，断完又接。其实就是DNA打开复制的时候，有的时候会经常发生这个断裂，甚至本身就是会断裂的。所以本身就有一个断裂和修复的机制。 **重轻**: 哦。 **Rum**: 这个机制并不是新发现的，这个机制是一直在DNA的复制中就有的。 **重轻**: 但是，如果咱们现在找到一个定向的方法，我可以愿意往里写啥就写啥，愿意删啥就删啥。 **Rum**: 但我理解中，这个技术和定向剪这事还是两个独立出来的技术。对吧？是先发现人能改DNA，然后发现有剪刀在。 **汉洋**: 那个叫做同源重组技术，那个是在另外一个方向。但是你一旦知道你能剪了以后，你结合你的生物学的之前的知识，你知道我们有工具在这啊，那我这两个结合起来不就是定向编辑了吗？ **重轻**: 就相当于咱们作为那细菌，咱们把咱不想要的细胞，AKA癌细胞的那个特征那个给他，就做成那个所谓的病毒，就相当于让这个细菌对病毒免疫的这个机制，在咱们身体里就也来发生，或者咱们细胞里也来发生是吗？ **Rum**: 抗癌的话比这个要复杂一点。对，稍微复杂。但是可以这么类似，就是CAR-T，就是In vivo CAR-T的时候是有点类似这个意思。 **重轻**: 对，因为我刚刚才说这话，在癌症的时候我没理解，就是CRISPR这个技术，是这么读啊？ **Rum**: 对，CRISPR。 **重轻**: 这词太复杂了。CRISPR这个技术，它是病毒，它是细菌对病毒干的事。 **Rum**: 是的。 **重轻**: 但癌细胞是细胞。 **Rum**: 没关系，只要是DNA就可以啊。它相当于是DNA对DNA干的事，归根结底是DNA。 **重轻**: 对，明白了。 **Rum**: DNA，然后CRISPR转录成一个RNA，带一个手枪。 **重轻**: 懂了，懂了懂了。 **Rum**: 对。所以只要是……那它也可以不止治癌症，可以治很多病。 **汉洋**: Exactly。它现在生物领域是一个最基础的一个技术，就任何实验室都会用CRISPR做它的敲除，做基因敲除。 **重轻**: 什么时候发明的？ **Rum**: 这个我待会会说。然后到12年的时候，这个DNA姐和C姐两个人一起就在Science上发表了那一篇就是具有里程碑式的那篇文章，中文叫“首次证明了CRISPR-Cas9具有可编程性”。 **重轻**: 哦，这个名字完全是人话，就是咱们刚才说了半天这个意思。 **Rum**: 对。所以你看这整个一个过程，她到这才发现了，哦，这个应用的一个可能性。 **重轻**: 到这才说了次人话。 **Rum**: 对。然后我们刚刚说，测序我们可以读，CRISPR-Cas9我们可以写。 **重轻**: 对，那么就拥有了读写权限了。 **Rum**: 对，拥有了读写权是不得了的。对吧？就是升级了。升级了以后这么有革命性的东西，那必然会引起比如说申专利，甚至是有些纠纷。那么就发生了一个什么事呢？就是西海岸以DNA姐和加州伯克利为主的，她们申了一个专利。然后东海岸就是Harvard、MIT那边的**张锋**，就是华人科学家张锋。他呢，读了那篇文章，非常非常快地意识到这个文章的前景，就是作为治疗的未来的前景。他第一个想的是，就是我要把这个在哺乳动物和在人的细胞上实现，而且我要把它工程化、产量化。所以他们那边读了这个Idea，然后把它变成一个可重复的工程学的一个包。这个包可以卖给任何一个实验室，都可以去重复他的工作。所以这是张锋他们那边做的。 **重轻**: 这个包是一套做法，一套流程，就一套Practice。 **Rum**: 每一个关键的这个用的这个试剂，用的这些东西都在他那，都从他那出。 **重轻**: 他都可以……他为什么比论文作者还快啊，做这玩意做的？ **Rum**: 因为他很敏感，而且他是……哦，这个时候就是我觉得中国人对于这个事情的这个敏感度。 **汉洋**: 但是听起来追赶性很明显。 **Rum**: 他是一个从科学发现过渡到工程。 **汉洋**: 是的。 **重轻**: 就是从科学到工程的过程。 **Rum**: 是的。但是你不说，就是在DNA姐那边肯定也在做工程化，但是工程化上就没有他们做的快。而且他们工程化的时候，可能还是在做各种各样的Test，他这边直接在人的细胞上去变了，就做了，就做成了。做成了以后，那大家知道那要往疾病治疗的话，肯定得要做人，可以弄到人体的这个细胞或者Cell Line。 **重轻**: 我听说我看那个公开信息说，这两边的那个专利的争议的诉讼的法律费用都过亿美元。 **Rum**: 对对，后来就引发了这个非常多的这个专利的争议。然后背后的故事当然也很精彩纷呈，这个在今天就不说了。今天就不说这个背后的这种各种诉讼了。但是最后呢，就是在2020年的时候，这个诺贝尔奖就颁给了DNA姐和那个C姐，她们俩合作，因为她们第一次证明了这个可编程性嘛。然后但是现在实验室，生物学实验室目前用的CRISPR技术大部分是张锋实验室出来的。 **重轻**: 对，对。 **Rum**: 所以是这么一回事儿。张锋团队也是非常非常厉害。 **重轻**: 非常厉害。 **Rum**: 然后最近接受那个《硅谷101》的那个丛乐，就是从张锋团队出来的。 **重轻**: 对啊。 **Rum**: 然后我们之前也有，我们之前有一个，就是我在MD安德森的时候的另外一个隔壁的实验室，他是从DNA姐实验室出来的。 **重轻**: 所以CRISPR技术落地之后就Enable了很多很多咱们刚才说的这些免疫…… **Rum**: 是的，各种各样的边界。甚至你在实验室里面，你想验证一个基因的功能，你都变得非常的简单。 **重轻**: 更关键是你可以批量验证。 **Rum**: 哦，你就把它剪了就行。你不仅要剪，你只要把这些你想要的这个叫Guide RNA，就原来的那个Spacer，我们现在改名叫Guide RNA了，就是引导RNA序列。你只要编程好这些所有引导RNA序列长什么样，就批量化地生产，批量化的产生CRISPR-Cas9的技术，就可以批量化的编辑不同的基因。 **重轻**: 你可以玩转DNA。 **Rum**: 对，你可以玩转这个细胞它的DNA。 **重轻**: 是什么时候的事？ **Rum**: 大概这就是2020年，这个2020年之前吧，大概这个时候差不多就已经成熟了。 **重轻**: 就是在张锋把这个系统做出来的时候…… **Rum**: 不是，这对我冲击格外大。就是我15年开始创业的嘛。那相当于我创业那个时候，就我搁那吭哧瘪肚地做图像识别的时候，在生物学领域，人们已经那个时候开始能编辑DNA、RNA。 **Rum**: 那没用多少年，根本就。 **重轻**: 对，就是个非常非常近的事。 **Rum**: 非常快。 **重轻**: 对。 **Rum**: 但是就是咱们说的严谨点，就是在CRISPR以前，我们也不是完全不能编辑基因，只是非常费劲。我们是用一些比如说锌指蛋白，就编辑的效率极低，编辑的精度极差，同时可能只能编辑一些固定的区域。 **重轻**: 对，就很难。我这个问题存在吗？就是说它能不能比较一下，新的这个技术和老的那个比，它提升了多少倍？ **Rum**: 这个多少倍我不知道，但是原来的技术，它不可能实现任何的高通量编辑。 **重轻**: 高通量编辑指的是…… **Rum**: 高通量就是说你在电脑里面设计好这个Guide RNA的这个序列，然后模板序列，然后一整套的这个试剂什么的就可以打包产生出来。然后你就在细胞那个，比如说一个板上面有，比如说384孔板，每个板的孔里面有不同的细胞，你可以对他进行完全不一样的基因编辑。 **重轻**: 我就感觉就是有点像一步从那个最原始的打孔的那个计算机，是的，变到了现在的这个…… **汉洋**: 一下子变成了一个现在的正常的计算机。 **重轻**: 对。他都不是中间一步步过过来的，他是一下子飞过来的。 **Rum**: 他是一种新的机制。 **汉洋**: 而且原来你只能计算特例，只能计算什么用7整除的数或者怎么样。 **Rum**: 是的。对，对，对，对。这点说的非常好，是的，Exactly。锌指蛋白就是有很多很多局限性。 **重轻**: 那这对这行业简直是个巨大的改变。 **Rum**: 对。然后我们所以就你刚刚说的组学，其实还有这种叫干扰以后再做Single，就是先用CRISPR编，编完以后再去做单细胞测序，就可以得到它编完之后这个细胞到底长什么样的一个结果，叫Perturb-seq。 **重轻**: 对。这太厉害了，这个简直是不知道可以跟什么东西去类比了，这简直就是划时代的技术。 **Rum**: 是的，是的。 **重轻**: 他技术本身上就是，确实是给我们又提供了一次拓展，一次巨大的那个拓展。 **汉洋**: 这仨人值得单独每个人立个碑啊，以后这绝对。 **Rum**: 但我觉得大家还忽略就是那个Mojica，最早把那个Spacer去做Blast，发现那个噬菌体，是噬菌体里面的那个序列的那个西班牙还是哪里的那个。 **重轻**: 对吧？诺贝尔奖没得到，只得到了一个故事。 **Rum**: 对，他得到了这个故事，人们讲故事的时候会从他开始讲。我觉得特别有意思，就是基础研究往往他是好奇心驱动，对，并不能看到他的商业前景。 **重轻**: 对，就是一开始。 **Rum**: 但另一端是技术应用，它马上就会被整个领域一下子推起来。 **重轻**: 因为它开头是开在有一个人觉得这个序列看着很有意思。 **Rum**: 对。 **重-轻**: 这个有意思和他为20年以后他能做的事完全没有关系。 **Rum**: 没有任何关联。他还在研究细菌的免疫系统，还得不到Funding。 **重轻**: 他现在还在研究吗？ **Rum**: 现在我不知道他在研究什么了，但至少他曾经的研究也是一个奠基性的。 **重轻**: 对，但你发现所有行业，每个突破性工作都这么来的。 **汉洋**: 对，就没有，你都想不到一个反例来说，有一个东西我就要突破，然后就突破了。 **重轻**: 没有。而且这东西看起来太Long Shot，就都不叫Long Shot，就是你都不能用渺茫来形容，感觉像是一个无用的，或者是一个就是分散注意力的东西。 **Rum**: 你只是跟我说细菌里面有一些，对，那个基因序列看起来是回文。 **重轻**: So What? **Rum**: 是的。但事实上，我认为其实很多科学都是起点都是这个。 **重轻**: 对，就你就发现某些不一样的东西，然后就Why？ **Rum**: 他就是一个好奇心驱动，他不是在上来，我靠这个，我要造福人类。 **重轻**: 对，这个我要Make the World a Better Place，我要攻克癌症。 **Rum**: 他上来就是，为什么看上去这么诡异呢？为什么看上去总是有点奇怪呢？就是这个。 **重轻**: 本身你看生物或者看细菌的这个基因组就像一个考古。你看到的，他记录的是他的这个亿万年的进化的一个结果。 **Rum**: 对，他这个进化中就包括他捕获病毒的序列，然后插到他的体内。这个Spacer的这个序列就是对应着一次古老的一个战争，对病毒和细菌的一次战争。 **重轻**: 就是考古的那种好奇心。 **Rum**: 对，是一样的。 **重轻**: 而且就是我，就我刚说那个，那东西对我来说也是想想不寒而栗。就是他的生命的那个复杂性越低，它也体现在它的基因序列的复杂性越低。低到啥程度呢？它看起来像是一个人肉眼就能看出来的。 **Rum**: 对。这是一个细菌对病毒的防御战。然后就是对一些有直觉的科学家，他们就是能够在没有证据的情况下，提前想到这是一个免疫的机制。 **重轻**: 对，因为有这个东西，大家就会联想到这个免疫机制。 **Rum**: 是的。 **重轻**: 这真的太厉害了。 **Rum**: 对，甚至是在这个基础之上，它又演变出无数种的变体，无数种的更复杂、更Fancy的方法。 **重轻**: 对，明白。CRISPR就基因编辑，就“编辑”这个词本身就是一个贼听起来特别猛的一个事。 **汉洋**: 编辑就是增删改查，你可以随便做了，就是这种。 **Rum**: 差不多，差不多这个意思。但是会引到一个问题，就是他编辑有一定的脱靶性。就他不一定能保证每一次百分百都是那一个东西。他可能有一定的脱靶性，所以如果要在人的胚胎上编辑的话，就是有这个可能性的考虑风险。就是之前我们中国那个**贺建奎**，他做的这个事情就是相对于比较冒进一点，对吧？他直接一步就到人类胚胎。 **重轻**: 他的那个操作算CRISPR吗？ **Rum**: 是CRISPR，就是用CRISPR做的。 **重轻**: OK。 **Rum**: 然后他编的目的是为了让他，因为他父母有艾滋病，他希望小孩有一个艾滋病抗，就是抗艾滋病的一个基因。 **重轻**: 对。 **Rum**: 但是问题是，其实就是解决这个问题的方法很多，不需要CRISPR。而且你CRISPR，你不知道你编的是不是完完全全就能确保100%。 **汉洋**: 我觉得就是这个伦理讨论可能有点复杂，但是我觉得最起码我们可以理解一个概念，就是基因里面没有一段是管艾滋病的。它不是一个Compartmentalized（分隔式）。 **重轻**: 对，就是一个，就这块就是关于艾滋病。 **汉洋**: 它是一个复杂网络的一个结果。所以你就直接这么Arbitrary的，就是敲掉一个基因，它现在影响不可能仅限于艾滋病。 **Rum**: 它有一个基因，理论上那个基因是那个样子的话，他对艾滋病是有一定的抵抗的。但是呢，这个基因有没有其他的功能不知道。 **汉洋**: 就是啊。对，There's No Way To Know。 ### AlphaFold：用AI预测生命蓝图 **重轻**: 对。这不是咱们今天要讨论的话题。接着说AlphaFold吧。AlphaFold感觉就不是这样的故事，AlphaFold像是一个以力破巧的一个，一个计算机工程的一个成果。感觉是这样。 **Rum**: 是的。 **重轻**: 就原来你处理不了这么多的数据，现在你能了，就从不能到能。 **Rum**: 而且AlphaFold背后可能还代表了一种，就是AI的范式转化。 **重轻**: 对。 **Rum**: 其实我们一开始有提到一点关于蛋白质的结构的问题。就是我们说蛋白质的结构，其实就是一个一维的氨基酸序列。然后这个序列本身决定了它的结构，而这个结构决定了它的功能。所以这个事反过来就是说，我知道这个序列，理论上我可以知道这个结构，也就可以知道它功能。所以它在生物学就很重要，因为我知道它的功能的话，我就知道怎么去干扰它。对吧？所以很容易理解，新药研发我们需要去理解蛋白质的功能，如果一个靶点蛋白的话。但是呢，原来我们在从序列到结构这一块，我们用了非常复杂的这种计算方法，各种各样的这种能量的这种模拟，或者是各种力场去计算，但是结果就非常一般。 **Rum**: 然后AlphaFold是直接用深度学习，就是它放弃了所有的关于这个规则本身的这个理解。我只要有数据我就可以…… **重轻**: 他是一个黑箱学习嘛，深度学习。 **Rum**: 对。他不是试图去理解折叠是怎么发生的。 **重轻**: 这个还是大模型的上一代，AI的上一代，是纯Deep Learning。 **Rum**: 对。AlphaFold是AlphaGo、AlphaZero、AlphaFold的。 **重轻**: 嗯，对吧？ **Rum**: 应该是这样的，没有用到大模型。 **重轻**: 是的，没有用到。 **Rum**: 但是它的模型也很大，它的模型参数也很大，只是不是今天说的大模型。 **重轻**: 嗯，不是做这个Attention的这个大模型。 **Rum**: 对。他就是从数据中直接去学习怎么去去这个折叠。然后我们刚刚说到一个，就是我们其实本身有一个海量的同源蛋白的数据。刚说就同源蛋白的意思就是同样一个蛋白，但是在人、在鼠、在猫、在狗身上，它这个蛋白展开成一维的序列，它总有些不一样的地方。 **重轻**: 对啊。 **Rum**: 就这些不一样的地方，有的时候会成对的出现。理论上，这些成对出现的不一样的地方，有可能在空间上就是比较接近的。就是可以通过这个理论上是反推出的空间的接近，就是共同进化嘛。共同进化的过程中，如果这个蛋白，这个氨基酸换掉了，那个氨基酸没换的话，整个蛋白结构就不对了。 **重轻**: 对，就不平衡了。 **Rum**: 所以这边也得要对应换过来，把它掰扯过来。这样的话，这个蛋白还是同样的功能，或者近似的功能。所以基本上就是说，利用同源的这个大量的数据和利用已知蛋白结构的数据，上深度学习，就可以学出一个预测的，每一个氨基酸在空间中折叠之后靠近的那个图。就这个氨基酸和这个氨基酸在空间中这么近，这个氨基酸和这个氨基酸空间中这么近。理论上，这个图就可以复原出它折叠的真实样子。 **重轻**: 在你不能在就是生物体里实际找到它以前。 **Rum**: 对，你就先预测了它。 **重轻**: 对，先预判了。 **Rum**: 是的，是的。就是我估摸着这个蛋白质长的应该是这样。 **汉洋**: 有点像找元素周期表。 **重轻**: 就这肯定有一元素。 **Rum**: 有点这个意思。他总要有一些知识，但是这个知识不是我要一条一条告诉这个模型的，而是让模型自己去学这个知识。 **重轻**: OK。 **Rum**: 但这个知识背后对应的一些逻辑，我大概说一下，但肯定没有这么简单，对他背后肯定有更复杂的这个逻辑。 **汉洋**: 我觉得这个有点像什么，我觉得比较有意思的是，它像我们说深度学习一开始什么学一个猫是什么，你并不需要去定义猫。 **Rum**: 对。 **汉洋**: 就并不需要理解猫这个概念具体，它只要看足够多的猫的图像，它会形成一个直觉。 **Rum**: 对。对吧？我觉得深度学习就这种感觉，就他是形成一个对于这个数据的直觉，然后实现他的预测。如果你硬要去他的那个过程中去抠那个可解释性，你也能抠出来一点。 **汉洋**: 你能抠出一点，但是你不可能把这所有列出来，然后完了用这些解释的逻辑去重新实现每一个蛋白的…… **重轻**: 就这过程里没有一个像人一样的那个线性的逻辑推理。 **Rum**: 对。 **重轻**: 对啊，就我先…… **Rum**: 或者是他的逻辑推理的过程巨复杂，你没有办法完成。 **重轻**: 他的复杂度是极高。 **Rum**: 对，极高的。然后到2018年，这个**CASP**，就是一个专门预测蛋白质折叠计算上的一个比赛。 **重轻**: 嗯，就是我们现在有这么多都要用C开头。 **Rum**: 嗯。对，我不知道这个CASP全称，我忘了这个CASP全称，但它就是蛋白质折叠的一个非常高规格的一个比赛。就是最计算领域做蛋白质折叠人都会去打这个比赛。OK，那打这个比赛的话就会有个评分，因为他们hold out一些人类目前还没有公开的已知的蛋白结构。他就拿那个东西去Test每一个模型到底预测出来怎么样。 **重轻**: 这是实际有的蛋白？ **Rum**: 对，实际有，但是没有公开。 **重轻**: 不告诉你。 **Rum**: 互联网上的那个Public…… **重轻**: 他们怎么有别人不知道呢？ **Rum**: 那CASP他做了这么多年，他都专门去跟一些课题组对接，去收集到这些信息。就我们可以获得蛋白质的真实的结构，但是那个过程不是很昂贵吗？最开始不是说了。 **汉洋**: 对，要用冷冻电镜。 **Rum**: 嗯。Cryo-EM。 **汉洋**: 对对。 **Rum**: 那个是一个巨贵巨贵的器材。就是你钱花了，你能获得一个蛋白的结构。我们当时说一个博士生5年的时间获得一个蛋白质的结构吧，差不多。这是一个非常武断的说法，但是你大概理解一下它的难度。 **Rum**: 到了2018年，这个CASP13这个比赛的时候，AlphaFold 1就亮相了，然后直接就是震惊全场，就直接甩了第二名。 **重轻**: 就这个题的题目是一个残缺不全的蛋白质结构，对吧？他给你一部分，但是不全。 **Rum**: 对，他先给你这个Data，先给你已知的蛋白序列，它的结构，这个叫Data，叫Training Set。然后给你一个Test Set，已知它的序列，但不知道它的结构。好，大家你就在那个…… **重轻**: 序列是给你的。 **Rum**: 对，已知的这个序列Training你，你不管你用什么方法去训练。但是最后，我就在这个Test上面去看这个结构，它的相似度，它有一个计算方法计算这个相似度。 **重轻**: OK。 **Rum**: 对。然后AlphaFold就震惊全场了嘛，对吧？就直接得了第一名，就是2018年的时候CASP13。但当时得完以后，我在来的飞机上看了那个纪录片，叫**《The Thinking Game》**，就是关于叫**Demis Hassabis**的那个纪录片。他就是AlphaFold背后的公司的创始人，也就是说他主导了这个事情嘛。他当时其实说那次比赛完了以后，他并不是很开心，因为大家觉得虽然得了第一名，但其实与他们的预期还差很多，就远没有达到他的预测，就可以在实验室中使用的结果。就他认为还是差的蛮远的。所以他后面就努力的去迭代，迭代他们的算法，然后又迭代他们的模型。等到2020年的时候，CASP14的时候，**AlphaFold 2**就基本上是断层式的领先了，然后就直接结构预测的那个精准度就可以拉到我们实验室使用的这个级别了。然后等到最新的**AlphaFold 3**，还可以预测多个蛋白之间的相互作用，蛋白与DNA、蛋白与RNA之间的相互作用，还有蛋白上的一些抗体的位点，然后你怎么去设计抗体。所以这就使得它成为结构生物学家的一个日常的一个工具了。 **重轻**: 对，就这个日常工具是怎么用这个东西？ **Rum**: 就是你直接去他的网站上，你现在可以直接去他的网站上，然后你把那个序列输给他，他给你折出一个蛋白结构。 **重轻**: 就是一程序是吧？ **Rum**: 就是一个程序，它是一个网站。但你也可以下载它的这个…… **重轻**: 它甚至不是用命令行，插入可视化界面的。 **Rum**: 有可视化界面，也有这个。但是对于结构生物学家，他不需要去写编程。 **重轻**: 哎呦，这人太……这超乎我想象的。 **汉洋**: 你就是你刚才讲的整个这故事，你要是镜像着对比这个ImageNet的故事，基本都能对上。但有一个事对不上，就是ImageNet导致的这个深度学习，就是在Computer Vision世界里的革命，它完全没有被控在这个Hinton的团队里。就他们用深度学习的方式给大伙证明了这是一个比那个专家系统的更好的路，之后就是变成全世界都在做了。但是AlphaFold不是，AlphaFold还是要大家还是要等着它做第二代和第三代。 **Rum**: 因为我个人感觉是这个问题本身它不是那么Generalize，它只有结构生物学家才感兴趣，这是第一。第二是，其实有一个团队就是也得了诺贝尔奖，就是华盛顿大学的**David Baker**。他，然后那个Demis和Demis的另外一个同事叫Jumper，他们三个人合得的那个诺贝尔化学奖。所以还是有赛跑的竞争的。 **汉洋**: 这个赛跑竞争，甚至在每次新AlphaFold出来，他们实验室也会推出一个更强的版本。 **Rum**: 就他们实验室追赶的也非常厉害。他们的实验室可以认为是学术领域做蛋白折叠的最前沿。但是他们和AlphaFold之间有很多交互，就不是完全竞争关系。 **汉洋**: 明白。 **Rum**: 对，他们会互相迭代，互相增强。这个David Baker是华盛顿大学，他们还出了新的模型，用这个图像产生的Diffusion Model。Diffusion Model可以做这个Generative图像，对，Stable Diffusion、Midjourney领域这些。那你是不是可以Generate一个蛋白结构，按照你想要的样子，按照你Prompt的样子，它就可以Generate一个完全从头合成的一个世界上不存在的一个蛋白的结构。甚至是我可以针对某一些功能想象，就是我们预期这个功能去产生一个蛋白。 **重轻**: 就不知道这Prompt写的是“你是一个极其优秀的蛋白质……” **汉洋**: 对，“蛋白质绘画家，你要给我画一个……” **Rum**: 他的Prompt肯定不是我们想象的Large Language的Prompt。 **重轻**: 但真太胡来了。 **汉洋**: 对，就是我觉得AI发展到今天就是跟巫术一样，就是你只要把数据给我凑齐了，你就等着吧。 **Rum**: 对，我觉得是这样。 ### 医药产业的复杂生态 **重轻**: 咱们能不能最后再快速总结一下，用几句话，AlphaFold的存在让做药的过程为什么变得容易了？ **Rum**: 就是我们首先说一下新药研发的大概流程。从最早期的，比如发现靶点，发现靶点以后去做它的蛋白结构。蛋白结构这块，首先AlphaFold就可以用上了，去预测它蛋白结构。预测出蛋白结构以后，你可以找到这个蛋白结构上存在哪些叫活性口袋。这个活性口袋，如果你在这往里面插入一个匹配的化合物，它的整个蛋白会变形，变形了以后它就可能失活或者被激活。对吧？那么这个化合物其实就是我们所谓的药物。 **重-轻**: 感觉像是在做一块拼图一样嵌进去。 **Rum**: 是的，它和这个活性口袋会结合。所以AlphaFold也可以帮助到这一点。然后这个蛋白上还有一些我们称之为叫Epitope，就是叫表位，一些结构。这个结构可以被我们说的大分子，另外一个大分子结合起来。那这个就是我们去设计我们的抗体药物。我们知道它的表位，我们就可以设计对应的抗体上面的那个长什么样，就跟他抓手抓上了。 **重轻**: 但是AlphaFold是管杀不管埋的，它只管告诉你你应该做什么样的蛋白质是最可能的。 **Rum**: 可能性。 **重轻**: 关于怎么做…… **Rum**: 必须要进入到一个实验和工程的验证。 **重轻**: 但至少它帮你提供了一个初始的筛选。 **Rum**: OK，对。 **重轻**: 我能不能理解咱们今天说的这几个，这三四项技术，就是过去20年人类在医药领域、治病这个领域最重要的一些技术了？ **Rum**: 差不多。如果说分子生物说那个……那单细胞、单细胞空间也说了。或者说是在基因、蛋白质、细胞这个层面就是最伟大……你要读，你要写，你要预测它的蛋白功能，对吧？主要就是测序，单细胞测序、空间测序。写就是CRISPR。 **重轻**: 这种感觉。 **Rum**: 一个技术如果它足够突破和足够厉害，即使它是个纯科学技术，它对人的哲学观念也会有影响。这些东西让我对很多事理解感觉有一些动摇和变化。 **汉洋**: 是吗？关于什么？品一品。 **重轻**: 比如说把血抽出来，改完之后再给你怼回去这个事。 **汉洋**: 那OK。那有些宗教是不接受献血的。 **重轻**: 对，你自己的血抽出来，再把自己血塞回去行不行？ **汉-洋**: 自己的应该没事。 **重轻**: 但如果它是来自于一个健康人的，那估计是完全不行。但如果是你的呢？或者说我就只敲了你点基因，这还是……那个，怎么说呢，随着我们可操作和可观察的那个层次，那个颗粒度越来越细，自然这个概念正在不断的后退。 **Rum**: 是的。你原来你会觉得你是不可想象你对细胞做什么事了，现在你可以对蛋白质做什么事，你可以对DNA做编辑。然后这个你，你在想什么东西是不自然的，就这个事得不断地把这个位置给让出来。因为它是一个完全清晰的东西了。虽然我们现在不能把DNA给拿出来放手里玩，但是我们几乎都可以对它进行删除和增加了。所以它就必须得供我们操作了。那个所谓的这个事是不自然的，这个事可能是邪恶的，你就不再有……你怎么能操纵人的神圣不可侵犯的，这种观念只能让开了。 **Rum**: 那基因编辑的这个受精卵，直接在受精卵上做编辑，其实现在有一些，如果它这个受精卵被证明是遗传病的话，然后它是单位点的遗传病的话，好像现在正在，我不知道是已经批了还是正在审批一些编辑。 **重轻**: 那我，我对这个事最大的疑问是，我们有理由乐观吗？因为经过过去这100多年人类历史的教训，人类对一个新技术出来的时候，其实第一反应不一定是乐观的。就是最好的情况一半一半。比如AI，有多少人赞同的，现在就有多少人反对。我觉得甚至可能反对的人更多一点。那原子弹什么就Whatever，自从这个未来主义结束之后，人类对于新技术就很难是纯乐观态度了。但我听下来，咱们现在聊这个事，百利而无一害似的。 **Rum**: 那它肯定是有害的，这咱都知道。我打一个最具体的比方就是，比如富豪可以去给他们的小孩编一些我们知道一些，比如说让他的肌肉变得很厉害，或者是大脑变得很发达，他们可以对这个未来进行定制。他们拥有这个特权嘛。目前是我们现在仅限于医学伦理，说这个小朋友，如果这个受精卵长大成小朋友，如果以后有一个遗传病，我们可以去把它修掉。但是是不是能做增强呢？这就是造成了更大的不平等。钱可以得到更好的人。 **重轻**: 是的。成为更好自己。 **汉洋**: 折换，他可以折换。 **重轻**: 但总体而言，这个技术，我们可以认为在诸多的新技术中，我们是相对来说对这个技术应该更乐观一点，乐观可以在这里面占一个比较大比重的。 **Rum**: 是。至少我们现在在治病。 **重轻**: 至少我们现在治病，除了Upside没有Downside。至少它没有叫嚣着说你们以后都失业，然后还管失业的人叫历史的…… **汉洋**: AI嘛。 **重轻**: 对，去年有个新闻给我看生气了，说这个武汉这个萝卜快跑，萝卜快跑出来了一些司机，不是取代司机，开始当自动驾驶的了。然后有个人就写，他说这个司机很不乐意，这很正常，但是历史的车轮滚滚向前，一定有些人会被碾压过去。I was like，就是你在说啥呢你？你再仔细想想自己说这话，你在说的这个事是违背了人类的一切伦理道德的话。 **Rum**: 是的。 **重轻**: 但做AI的人，有些时候他会沾沾自喜的往上…… **Rum**: 因为他是技术主义嘛。 **重轻**: 他甚至会很开心的跟你讲这个事，你看我们撵过了这么多人，这是他的成果。就是这个我就有点不接受，虽然我是干这行的，但我非常不接受这个论调。 ### 从草根论坛到产业升级 **重轻**: 我在想，一转眼你去美国也十年还是十一年了？有多少年了？ **Rum**: 十一二年了。 **重轻**: 对，就曾经你也是这个平庸过程中一点一点爬出来的这么一个人。就我的想象就是你所在的这个领域叫生物信息学。 **Rum**: 对。 **重轻**: 就是你也从一个完全稚嫩的新兵蛋子开始，就是很笨拙的方式去摸爬滚打，对，然后最终走到今天，这个就是超一流的这么一个，在湾区的这么一个企业的Scientist的岗位。就这个是一个什么样的过程？就现在回望你的过去的这十多年的经历。因为你之前跟我们讲过，就是说你当时上一个论坛，然后有一堆这个生物信息的小白互相帮助的。这过程就听起来简直就草台的不能再草台。 **Rum**: 一开始都是草台。 **重轻**: 而且无法想象你做的这个，这个所谓的研究，是一个具有任何的实际的创新价值的事情。你只是在学着模仿，学这些Practice。 **Rum**: 是的是的。重轻刚刚提的这个问题我觉得特别好。我当年怎么从科研小白，从一点一点就是通过这些论坛、这些共享社区，一点一点慢慢做科研，慢慢进入这个。我觉得这个里面我也有些观察，就挺有意思的，正好就是分享一下吧。就是说当年可能十几年前，在硕士的时候，我就在做一些生物信息的东西，就刚刚接触生物信息那会儿。首先肯定是前单细胞时代，就还没有那些单细胞那些新的、那些Fancy的技术。 **重轻**: 听着像那个5亿500亿年前草履虫时代。 **Rum**: 太搞笑了。这个还是要说一下，他确实是一个不一样的，前单细胞时代。因为单细胞前和单细胞后，他的整个科研的范式也发生了一个改变。 **重轻**: 动物从单细胞到多细胞也进行了很大变化。 **Rum**: 前单细胞时代，你们这学科的时间跨度真大。你接着说吧。也就那么个5-10年。然后十几年前，然后那会就怎么学怎么做计算嘛，怎么做生物信息，怎么做这些东西，机器学习行业处于一个比较早期的，然后信息也不是特别多，然后一个生物信息的工具就不普及，很多都是从就是国外的那些英文的东西。对吧？然后虽然他有教程，但是他对你那个语言有要求。 **重轻**: 学校不教吗？ **Rum**: 学校不教他那些新的，你必须要用一些新的算法，他不可能教。他肯定教一些非常非常基础的东西，但你想要用一个比较刚刚发表出来的一个东西，不可能学校教你的。对吧？这时候就有一些人在一些论坛上去搬运，就是搬运那个最新的论文，他对应的那个GitHub的那个比如说那个Tutorial那些东西，把它翻译成中文。翻译的同时，他还把那个软件down下来，把数据down下来，然后去做调试，Debug，然后把中间的一些坑啊什么的都告诉你。 **重-轻**: 软件是别人的，论文是别人的。 **汉洋**: 就是别人做了，别人用一种方法做了一个选题，对，然后就是可类比的，有无数多的，你们谁愿意做谁做，就这意思。 **Rum**: 对，但是他的数据也是公开的。 **汉洋**: 数据也是公开的，全是别人的。 **Rum**: 是的。 **汉洋**: OK。 **Rum**: 但这个没有问题，就是说大家…… **重轻**: 这当然没有问题，我就是想听你描述这个过程。 **Rum**: 是的，Exactly。就是他本身这种搬运，就是说学术共同体就是说都是在基于别人的之上去做这个事。只是说那时候我们国内的信息很少，所以他们需要去做这个大量的搬运、翻译，以及帮你去把这个就是试错，摸索一下这个东西。然后摸索完了以后，它就变成一个教程，变成一个教程以后，你就可以去Follow，你自己去试。自己试了以后，然后你还可以自己，你比方说你看到一个东西，你也去做一个教程，然后你去贡献到这个论坛上，就大家形成一个这种互助论坛。就有点像**Stack Overflow**嘛。 **汉洋**: 嗯，是那个编程的时候对吧？ **Rum**: 大家都在Stack Overflow上说，你用这个东西碰到什么问题对吧？怎么Debug这些东西。 **重轻**: 唉，但我这里面很好奇的事，就是我上学的时候，我接触神经网络那时候也是非常早，就是神经网络本身很早，但是没有人用。 **Rum**: 对，就是我说用神经网络。 **重轻**: 对，我爸上学时候就有，到我这……就是因为我当时特别清楚，我看那个吴恩达的手写数字视频，我觉得这个太牛了，这东西肯定是未来。然后我开始研究，开始学。但你大部分同学是不会，他没有这个动机去学这个东西的。 **Rum**: 那时候Machine Learning还是相对比较少一点。我Machine Learning基本上是在那个研究生后期。 **重轻**: 对，我想说的其实不是这个事，我想说的是，你们这个专业的学生是比其他专业的学生更有自学的能力和动力吗？ **Rum**: 必须要啊。因为所有的这些计算的工具都是最新发表的，你必须要去自学他，必须要自己搭建他，搭建这个分析。 **重轻**: 但是他这个事怎么能如此割裂？这太有意思了。就是你刚才理所当然的说，这当然是不可能教的。But Like That's All There Is。就是你这个学科或最主要的，你要做的事情是一个学校不教的东西，然后你需要自己去理解。 **Rum**: 你可以这么类比的理解一下，啥意思？就是你学，比如说你做AI，你先去学一些AI的课程，他只会教你那些最基础的。 **重轻**: 对。 **Rum**: 但是最新的AI的算法每天都在出新的文章。 **重轻**: 这个其实就是因为当年的那个变化太快了，已经超过了教育体系能接受的。 **Rum**: 教育体系只负责最基础。 **重轻**: 对，我印象特别深，我当时大学肄业的一个原因是，我发现我要想正经学这个玩意，我上研究生才能学。而我上研究生那个都已经快……哪年？快20年了都。我说那黄花菜都凉了。 **Rum**: 有点像是学习这个里面的那个通识，或者是基础理论和那个技校教给你的那些东西之间的关系好像是。 **重轻**: 对，而且如果有一个东西，他变得越来越多人用了以后，他也可能会加入到这个通识的部分。 **Rum**: 对，但是那个过程就滞后了。就因为以前这个过程可能是十几年慢慢来，现在这个技术太快了，导致它每个月都在变。 **重轻**: 对，对吧？ **Rum**: 我就记得当时学那个新的什么TensorFlow，然后PyTorch什么的，就感觉我咋学不完呢。 **重轻**: 啊对，就是每天都新的嘛。 **汉洋**: 主要是离实践贼老远。 **重轻**: 对啊，是这个问题。 **汉洋**: 但我的好奇点其实你还没回答我，就是你们这个专业的学生有如此强的自驱力，都去上网学这些东西吗？ **Rum**: 我觉得只要你去做生物信息，或者做计算生物学，这应该是一个最基本的要求。 **汉洋**: 所以就是以，就是因为现实跟制度，就这个教育的体系脱节太远，以至于所有人来这，他默认都得自学，他要没有这个心，他也不会来这。 **Rum**: 对。其实最重要的教育发生在你们的互帮互助里面。 **重轻**: 对，其实你更多是从论坛，从这个跟大家的交流中学习。 **Rum**: 就是学校可能提供的是最基础的那套，就是你知道那些最基础的、最常用的流程。但是实际上，那套流程可能在你未来的科研工作中已经完全不需要了。但实际上有用的是来自于论坛上的那些东西。 **重轻**: 对。然后就是大家也没啥特别多的功利目的，就是互相学习嘛，互相分享知识，分享这个怎么应用，怎么去做这个事。 **Rum**: 那会儿就是我也经常就是熬夜、Debug，然后做这些分析什么的。我不知道汉洋你学这个，你肯定知道什么PCA、Clustering这些，常见的这些Unsupervised Machine Learning。 **汉洋**: Machine Learning。 **Rum**: 对吧？然后总有一些特别奇怪的Bug来阻拦你用。 **汉洋**: 对，那你就是要负责把这些Bug搞清楚，然后发到网上告诉大家，你在这看到这个报错，要怎么去重新设置你的Environment，怎么解决这个Bug。 **Rum**: 对。这样子的话我也去……但是慢慢的，就是你自己计算的技能会越来越娴熟。你越来越娴熟了以后，你就不太需要依靠这些论坛了，你就可以自己，你看一篇文章你就知道他怎么做的，甚至你可以自己去写他的算法。在那会儿就这个东西是慢慢慢慢你在这个科研过程中就形成了一个直觉性的东西。然后又开始出国、深造、继续科研，然后就开始远离这些贴吧和论坛和这种…… **重轻**: 你还记得吗？你还记得你第一次用这种自学的方式，手搓出一个被人就是被期刊接受的论文，或者是一个Meaningful的一个Result吗？ **Rum**: 我觉得在博士生期间的这个东西就开始了。 **重轻**: 对，开始有人要了。 **Rum**: 对，对，对。前面就是纯粹的练习，大量的练习。对，你整个硕士阶段都在大量练习。硕士的后期是开始接触这个东西，然后到博士的早期也是在大量的练习，大量的学习。对，然后到一个阶段以后，你就开始更Focus到你要做的那个事情上。 **重-轻**: 练习就是用别人早都已经用完了的数据集，跑一些结果出来，看他长得像不像一个…… **Rum**: 还有一个就是，你想一下，你这个方法能不能用在我的这个Data上？ **重轻**: 哦，对。 **Rum**: 你要做一个迁移，这个迁移过程也不是那么顺利。 **重轻**: 举一反三。 **Rum**: 对，对，对，你要迁移。OK，就是这么个过程。慢慢的呢，就是你会直接从最新的论文里面，从他的GitHub配置，他的那些Tutorial，你自己去试错，自己去Debug。然后你也对Bug这些了解越来越深了，你这些每个算法都了解越来越多，甚至是你看到这个文章，你可以自己写一个算法，你不需要去用这些。 **汉洋**: 你们这些算法用GPU吗？还是纯CPU？ **Rum**: 以前肯定没有，现在是全是。 **汉洋**: 就你学的时候？ **Rum**: 我学的时候没有GPU。 **汉洋**: 哦。所以你还不用涉及处理cuda那堆配置。 **Rum**: In Parallel，就是Parallel Computing，就是你要做那个就是并行，做并行化处理。对，这个是有需要的。但是同时这个论坛或者这个交流这些东西也在越做越大，就他们的人数也在越来越多。本来是一个特别特别小的圈子，他们就越来越多，越来越多。然后我觉得很多人后来到什么顶级的科研院所的那些，他们可能早期都看过这些论坛的某些东西，跟着他学过一些东西的。就是你不可否认的是，你确实从这里面获得了非常多的帮助和最开始成长的那个Initial的那个动力。这个东西我觉得是完全不可否认的。 **Rum**: 但是随着这种慢慢的这种分野的话，就是说你做科研的，做这种的，和你搞论坛的，他就慢慢开始分开了对吧？搞论坛的，有一群人他们是搞论坛的，不能说搞论坛，就是在论坛上分享这个知识，后来做公众号，做这些东西的。 **重轻**: 太有意思，慢慢出现了一种分叉，就不止一个论坛，好多论坛。然后有一帮人。 **汉洋**: 对，是一个最Low的最草根的学术共同体。 **Rum**: 非常草根，非常草根。 **汉洋**: 靠这个东西…… **重轻**: 这些学术共同体是积累在Discuz!和Php上的。 **Rum**: 都是什么小硕士，或者是有一些本科生，他就对这个感兴趣才做这个事。就大家在一起摸爬滚打。 **重轻**: 对。然后我的英文还不太好。 **汉洋**: 主要是，我在学术共同体的第一个身份是版主，然后没有人…… **重轻**: 对。然后没有人……几乎没有任何一个成员在这做的事是为了发现科学的新知，大家只是为了变成一个熟练工。 **Rum**: 对，变成一个熟练工，帮助方便自己，然后重复这个分析的流程，然后去做规范的科研的动作的这个Practice。 **重轻**: 不能算规范。 **Rum**: 至少是要了解每一个新的东西，规范化可能还没有达到。 **重轻**: 还都达不到。 **Rum**: 对。然后是，然后Hopefully这个事能够帮助自己的申请，或者是投论文这些。 **重轻**: 对，或者是能帮助你自己做项目。 **Rum**: 你自己做项目有这个需求。 **重轻**: 对。 **Rum**: 然后我这里想问一下你们两位，你们知道中国的医生，尤其是在国内的大城市的，大三甲的这些医生，他们是怎么，尤其是年轻医生，他们是怎么晋升的？就他们的晋升渠道是什么？ **重轻**: 对，这我肯定知道。实际上临床的工作只是很小一部分吧，他们科研就是要发论文，是个特别特别关键的事，是硬坎。 **Rum**: 对。他晋升往往就是看论文。这个就很离谱，因为他很显而易见嘛，这个矛盾。因为年轻的临床医生是干的活最多的。对，他每天要上班，要看诊，一天能够看到50到100个。在中国，在国外的话可能一天就那么十来个，在中国是50到100个。有的时候还要去帮助一些大医生做手术，晚上还要值夜班。 **重轻**: 还要写病历。 **Rum**: 对，他没有时间，没有任何时间。与此同时，像我们真正在做科研的人，我们在实验室里面，我们在高校里面做科研的人，我们是一周7天都泡在实验室的。我们早上九十点钟到实验室，然后就开始看论文、看文献、开会、做实验，一整套大概要做到晚上十一二点钟。就这个时间上，医生是完全没有的。 **重轻**: 他就是超人的，他的这个要求本身，如果他们能达到的话。 **Rum**: 非人的。 **重轻**: Exactly，就他就是从什么时空裂隙中抓取的时间去获得的这个东西。 **Rum**: 不，他要有这能力，他就为了写论文，那也太无私了。 **重轻**: 没办法，咱们就是一个人均圣贤的国家，你接着说吧。 **Rum**: 所以这个问题就来了，临床的医生怎么发论文？对不对？ **重轻**: 对。 **Rum**: 他就有这个需求了，他要晋升，他必须要发论文，他怎么发论文？那么相信，我觉得两位肯定听过，就是Paper Mill，论文工厂。早先，论文工厂是一个中国一个比较巨大的灰色产业链，因为造假，然后各种各样的这种学术不端就很多。那时候，我可以说它是论文工厂的一个早期的一个非常粗糙的生态模式。有比较熟练的人，他直接给你各种造假，然后把文章写出来，发表了以后发到什么样的期刊上，然后最后这个医生就可以拿着这个东西然后去评职称了。 **Rum**: 但是呢，与此同时，快速发展的是生物信息，还有我们说的这种各种组学，各种单细胞，公共的数据库越来越多，生物信息的这些论坛这些人越来越活跃。所以他从原来在生物学实验上造假的这种模式，慢慢就转移到了我用公共的数据去驱动，做数据挖掘，然后去发现一个故事，然后把这个故事变成一个文章的一个模式。这个时候你就很难说他学术不端了，因为他所有东西都是真的了。对吧？但医生还是没时间。所以，由那些早期非常多的科研论坛里面最活跃的人，还有一些公众号，他们开始接越来越多的项目，去跟医生、跟各个大的医学院去合作，帮他们去挖数据、做分析、写流程、产生报告，甚至是有的可以写文章。对，就这一整套的流水线慢慢的就建立起来了。 **重轻**: 那数据也不是那个医生自己临床的，而是公共的。 **Rum**: 对，可以用公共数据。但是后面再发展的，这个数据就可以是临床医生的了。 **重轻**: 更精细化了。 **Rum**: 对对对，他就越来越升级了。 **重轻**: 定制了。 **Rum**: 对，就升级了。然后还有就是他们可以去搞培训，搞培训很赚钱的。比如说临床医生，他愿意来学一点点这个东西，他们可以去搞大规模的培训。整套流水线就形成了。形成了以后…… **重轻**: 论坛版主的职业发展路径就是…… **汉洋**: 你别猜。 **Rum**: 对，对，这个大数据驱动的科研服务。 **汉洋**: 我也当过版主，我咋，我咋沦落到这了呢？ **Rum**: 我们刚刚说的两种科研路径的分野嘛。我们一边出国，或者是在各种研究所里面做科研。对，我们要好奇心驱动，说的好听一点，好奇心驱动，我们要研究一个生命的奥秘，我们要设计一个，我们要产生一个科研的Idea，然后我们要设计整个这个项目，我们自己做，然后调整方向，写论文发表。但同时呢，他们就有点像是个科研服务员。他们不需要去考虑这个事儿背后到底是在做一个什么具体的或者是他的一个，你知道，科研的这个好奇心的这个东西在哪，他并不太需要观察。 **重轻**: 他是面向考核的。 **汉洋**: 你这论文我做到啥样，能够擦着那个反作弊和查重的边，我能过。 **重轻**: 对。我这个论文就是……你总得有个规矩吧？ **汉洋**: 对，你既然有规矩，我就面向这个规矩。 **Rum**: 是的。 **汉洋**: 我不是面向星辰大海，我也不是面向我什么好奇心或者有什么个人的追求。 **Rum**: 对，我就面向你这个评估，面向需求。 **汉洋**: 对，面向需求。 **Rum**: 他们从租服务器，学习最新的科研的算法，别人发的科研的算法，把它搭建成一个重复化的流程，然后再接项目，跑流程，出报告。真的是，加上有的是可以代写论文的。但这个东西还是需要去讨论一下嘛，对吧？被产业和被这个商业，被你说的这种东西驱动的，产生的一条流水化的服务线。这个产业化的这个服务的流水线就出来了。甚至我认识一些PhD Student，在海外的那些，他们会觉得他们不是在做真的科研。包括我在内，我也慢慢远离他们了嘛。 **重轻**: 对啊。 **Rum**: 在这个过程中。但后来有一次，几周前，我在小红书上听一个直播，我就看到我当年很熟的一个人，一个哥们，他就现在主要做这个事，他在开直播。他就是在做单细胞，单细胞怎么分析的，开这个直播。完了，他直播里面我就听了大概两三个小时，我觉得挺有意思，他大半夜的还在做。 **重-轻**: 浑身起鸡皮疙瘩，你小红书直播科学殿堂里的一个东西，现在是一个人的一个生计嘛。 **Rum**: 他的一个，对，他有路子。 **重轻**: 你最狂野的投资人也想象不出来，他投的一个平台当年是做PDF的，现在有人在里面直播单细胞。 **Rum**: 对，就是这样。小红书上的这个科研的东西可是非常高质量的。 **重轻**: 我们觉得他经常有些洞见性，你在论文都看不到的。 **Rum**: 对。 **重轻**: 我，你知道，我现在用小红书最常获取的知识是，我们不做3D建模吗？我发现小红书的3D建模的这个领域的进展速度比推特快。 **Rum**: 是的是的，Exactly。包括我们单细胞和这个都是小红书上，大家都是在分享这个东西。对，我当时就特别感慨，我听他的直播，特别感慨他的这种专业性，他的这种知识的广度，还有每一个环节要怎么做，他的这个，整个对于这个流程的熟悉度，是不亚于甚至远超于我认识的那些PhD Student，甚至是那些学者的。 **重轻**: 相当于是，我不知道我理解对不对，他展现出了一种，一种学者应该有的，应该具备的，在理想情况下应该具备的一种广泛的通才。 **Rum**: 或者，对，他就有点像通才，至少是在这个领域的，这个生物信息领域的一种通才性。 **重轻**: 像你当年那个音像店老板，知道所有歌手。 **Rum**: 哎对，有点这个感觉。他做过什么，他做过什么，斑马鱼、做过人、做过小鼠、做过各种各样的动物，还做过那个植物的各种测序的数据，单细胞的数据。所以他对每一种植物的每一种，每一种生物的这种每一种的基因，还有他的一些东西他都了解，他都可以跟他们这帮人唠嗑。 **重轻**: 太有意思了，张嘴就是在前单细胞时代，然后有一个人做过人，还做过鱼。 **Rum**: 这听上去是不是有点不可思议，但是我们可能是习惯性的就这么说。 **重轻**: 对，你做多少个……从来没有人把斑马鱼和人并列到一起。 **汉洋**: 他就做过这个单细胞的测序的，无非是一个让我做的东西。 **重轻**: 你接着说，对对对。 **Rum**: 让我做的一个数据分析。Exactly，他对生物学的知识的掌握度也非常非常的渊博。然后他这后面聊一聊，还聊一聊对于这个领域的发展未来，就是说我们要把这个单细胞的数据越来越多，AI，然后要做这个Virtual Cell，就Exactly就是我们现在在硅谷，在那些大学，Stanford，还包括一些药厂，他们都在做的事。Exactly，他都非常非常的了解，了然于胸。就很有洞见性嘛。还有，还有一些独创的这种洞见性的东西。 **Rum**: 然后他还提了他另外一个朋友，我觉得这事特别有意思，我就特别想在这说一下。他另外一个朋友也是做这个科研服务的。然后呢他十多年前，互联网信息是没有那么普及的时候，就没有什么AI。他那会儿，他那个朋友就是把人类的2万个编码蛋白的这个基因名全部背下来了。非常抽象的一段英文字母，以及它对应的功能。他把这玩意全背下来了。就跟我们当时背什么四六级、托福雅思一样，他背这玩意。 **重轻**: 但这绝对比那个难。 **Rum**: 难多了。对，非常难。而且这玩意就是没有任何那个…… **重轻**: 而且不，他不只是背顺口溜，他不是背名字，而是背他后面的功能。 **Rum**: 对。 **重轻**: 他相当于把新华字典给背下来了。 **Rum**: Exactly，他背这个名字和对应的功能。比我们都是牛逼太多了我觉得。 **重轻**: 就是奇人。 **Rum**: 真的太牛逼了。 **重轻**: 对，我觉得奇人就是。 **Rum**: 但你想一下他为什么要干这个事儿？其实那会儿不就10多年前嘛，因为那些信息的那些工具还没有那么多，那些网上的那些信息还没有那么多的时候，他把这个背下来，他一眼拿到一个测序的结果，他看到那些基因，他脑海里面就已经做出了一个人脑的对于这个基因的功能的分析了。他一个人脑功能富集分析，他看到这个癌细胞这50种基因或者是20种基因，他就知道这个癌细胞在什么糖酵解增强、增殖增强、什么什么抑制，这东西他大脑就知道了。 **重轻**: 像是一个过于复杂所以人不会觉得有意思的RPG，他那个加点加的上万了。 **Rum**: 但他加的点很有意思。他就是前GPT时代就是人形的、自走的生物学的GPT，对吧？就是这种感觉。我说到这我就想表达的一个感受，就是说我特别纠结，我觉得这些人，他的专业素养、他的能力、他的各方面都非常非常的强。但是为什么不去做所谓的好奇心驱动，或者是做这个研究生物的奥秘，为什么不去推动科学前进本身呢？ **重轻**: 对，或者就是直接自己去做科研吗？或者说为什么这个世界的分工没有让他们去自得其所的。 **Rum**: 对，就是适其所适的。你既然你，你都成为了这么有学养的一个学术工作者了。 **重轻**: 对，然后你帮别人评职称，你帮别人在这个服务的这里面去帮别人发文章。 **Rum**: 是是。他是一种精疲力尽的贬低，对这个学科和对自己的贬低。但是他在这个贬低的过程中，他又如此的勤奋和自强，达到了一个令实际的学者都感到颇为惊叹的程度。这个事的这个荒谬程度简直就是。 **汉洋**: 对啊。 **Rum**: 但是我现在就是，我不想要说贬低，至少我当时是很纠结，我去理解这样一个东西，我很纠结。但是你反过来想，你做科研，读硕读博，拿的工资非常的微薄。 **重轻**: 是。 **Rum**: 其实就是茫茫多的这些硕士博士，他们家庭条件各方面都不是很好，其实他们需要去赚钱。 **重轻**: 对。 **Rum**: 而你做这样一个事情，进入这个领域，比如你最后能发表一篇SCI的论文，他可能就是5万到10万块钱。他对于一个非常精通的，从上下游几个人的话，他就可能几周的时间就可以做出来，做出来这样一篇论文，这个论文还像模像样对吧？就你从这个角度也Make Sense嘛，他有这个需求，他也有这个需求，然后那边也有这个需求，他就对接上了。 **重轻**: 对，他们就会去做这个事儿。就更早的加入了产业化的链条。 **Rum**: 而且如果你仔细去品味的话，他就是这个，在整体上构成了这个人才梯队的这个培养或者叫自我培养。 **重轻**: 是互助式的培养。 **Rum**: 是的是的。是的，让新兵蛋子变成一个熟手，然后最终能够走，走上那个Proper的，我们脑海中想象的那个科研工作的岗位。 **重轻**: 对，所以在这个过程中，他的在集体上，在这个中观或宏观层面是完全Make Sense。 **Rum**: 对，在微观的角度来看，有点半招摇撞骗，然后半有点卑鄙的这个感觉。 **重轻**: 没有那么卑鄙，但是我懂你的意思。 **Rum**: 没有，没有那么光鲜亮丽。 **重轻**: 就太世俗了。 **Rum**: 对，太世俗了，没有那么光鲜亮丽，没有大家想象的那种科研的样子，该有的样子。 **重轻**: 帮助别人去Ghostwriting一个论文或者怎么样。 **Rum**: 对，听起来就挺那个的。 **重轻**: 但这是一个非常庞大的产业。 **Rum**: 对，这是一个非常…… **重轻**: 因为这个产业在我的价值观中，它很有正当性。 **Rum**: 那是对。 **重轻**: 因为学术那个，那个体系我觉得问题实在太多。 **汉洋**: 这是只是一个对学术体系的反叛而已。 **重轻**: 不算反叛，他是加入了…… **Rum**: 他是利用一种商业化的方式去加入到这个体系中，然后在这个体系中…… **重轻**: 我意思是，这个学术体系实际上是希望把这些人排除出去的。如果他是个病菌的话，如果他是免疫细胞的话，他是希望这个体系没有这样的人，全部都是自己努力，自己具有好奇心，自己生产出来。他是个名不正言不顺的东西，但他毫无疑问就是一个有机的组成部分。 **Rum**: 对。事实上一开始就是因为大量的中国医院投的那些文章里面出现各种造假和各种数据的问题，就出现杂志直接就看到了就拒，出现过这种大批量的问题。也是早期比较粗糙的阶段。但你说后来他确实在做数据分析，他确实是分析出了一些东西，他确实是做了一个最后一个机制性的总结。 **汉洋**: 但这就是你有没有规矩吧？你总得，你是不是总得有一个评估的方法？ **重轻**: 对。 **汉洋**: 你只要有这个评估的方法，我们就面向你评估的方法。 **重轻**: 是的。你这个托福和雅思是不是一个考试？你告诉我，他如果是考试，他就有题，有题我新东方就能给他整，就整稀碎了。 **Rum**: 是的。我可以Adapt过去。 **汉洋**: 这里面最关键，那这些生产这样的模式生产出来的文章，他确实对人类的知识是个增量吗？是有用的吗？ **Rum**: 我觉得这个问题说，首先你去看一下人类知识的增量，你怎么去定义这个事儿？论文，科研论文太多了，你说哪一个有…… **汉洋**: 但在AI这个时代来临的时候，AI需要大量的资料，那这些资料是它的，给它再添砖加瓦吗？ **Rum**: 比如说他在挖掘，挖掘这个已有的数据，但是他挖掘出了一个他认为新的东西，我觉得他当然是一个有增量的东西。但你说这种，同时他，他和增量很相悖，他是一个产业化的东西，他让你感觉好像他不是在提供一个学术上的这种…… **重轻**: 他更像是一个健身房或者一个练习，让人从生到熟的这么一过程。然后那个真正的明摆着的创新的价值，会在更晚的时候发生。但是在这个过程中，人们只是想熬过去，人们只是想要在自己值24小时的日夜班之后，还要按照一个不可能的高标准发一篇论文来，来评一个职称，来付自己的房租，就而已。就只是一个弥补了这个需求。 **Rum**: 这个初心毫不高贵。Exactly，初心毫不高贵，就是一个弥补的这样一个空缺。但是这些平庸的过程，让平庸的人有机会一步一步的接近，最终像你这样的人能够登上这个科学的大船，走到那个前沿的领域。 **Rum**: 甚至是现在科研外包服务，我觉得已经是一个名正言顺的，名正言顺的东西。他是一个非常名正言顺的。如果我想一个课题，我需要做这一块东西，我就外包出去。 **重轻**: 对。 **Rum**: 甚至是生信的数据分析。 **重轻**: 而且是一个微观资本主义，就是咋的，没有问题，你辉瑞能外包，我不能外包吗？就是咋的。只是说最后论文署名的那个人，对于整个文章和项目的参与度，从一开始完全没有，到后来他也可以跟人家开会啊。你说开会他有没有Input？当然有Input。到最后，比如说医生，他可以去拉到临床样本，他把这个样本送到一个单细胞的服务的一个中心去测序，完了一个生物信息的分析，再加上一个什么其他的下游的一个验证的分析。对，他是一套完整的东西。你说他没有这个就是他科研不端，我觉得已经很难去界定了。 **重轻**: 对，我有一种冲动，把人的主体性拿开，把它看成是用一堆世俗的目的和一堆完全功利的行为，让资源、时间和什么配置起来和流动起来。 **Rum**: 对，Exactly。让数据找到这个算法。 **重轻**: 对，然后让GPU开动起来，然后谁能够得到一点蝇头小利，或者是能够帮自己涨点工资或者怎么样，你来付这个钱，然后署这个名。然后我们就……但是从总体来看，这个资源正在找到彼此，然后变成一个最有效的机器在往前跑。 **Rum**: 对，甚至是他会跑得越来越高，他发的论文会越来越好。 **重轻**: 对。 **Rum**: 然后我当时就在想，如果你把这个视野拉开，就像我们一开始讨论的，其实这就不是一个单纯的我们说生物信息的科研服务的一个领域。如果你去看制药公司，最早我说药明康德，帮你说的这个大药企做一部分模块化，或者是最后形成一个全流程。然后还有华大基因，华大基因最开始就测了一小部分的这个人类基因组学计划嘛，对吧？后来是广泛的，他是和高校开展合作比较多。对，但是他也是做这种科研的合作和外包。科研合作、科研外包，这个词已经变得不能区分了，对不对？ **重-轻**: 是。 **Rum**: 他现在做的规模和体量，我觉得可以直接吊打这个美国的好几个头部的单细胞测序和基因测序的公司了。对，然后你再把视野拉开来看，除了这个制药、生命科学，你去看电动车，你去看这个电池、新能源，它一开始不都是起始于一个非常的，不高大上的需求吗？ **重轻**: 对。 **Rum**: 这个不够高大上的需求，从非常非常的低端，去做一些这个小小的东西，然后越做越多，越做越多，越做越大，越做越大，整个体系就被搭建…… **重轻**: 跟生物进化一模一样。 **Rum**: 被搭建起来了。 **重轻**: 我们如何从……他有这个流动。 **Rum**: 对。 **重轻**: 单细胞草履虫变到今天。 **Rum**: 其实就是学术共同体是怎么有机的结合起来的，就是这样的。但是怎么流动和配置，就是一个群体智能。 **重轻**: 群体智能以一种很笨拙的，在微观看经不起检验，看着有点脏，或者有点庸俗的感觉。 **Rum**: 对，但是他Nonetheless，他在往前走。 **重轻**: 就是这样。 **Rum**: 是的。他也构成了中国的创新药的能力和中国的，对，中国的科研水平的提升，不能把他们剥离出来，他们是非常非常重要的一环。 **重轻**: 对，对。包括你也没法想象，如果没有那些论坛，那些GitHub和别人写的攻略。 **汉洋**: 对。 **重轻**: 你在抄作业的时候和那个我查什么这个游戏这个宝箱在哪，就没有什么…… **汉洋**: 没有啥本质区别。 **Rum**: 对对对，你只想知道出Bug的时候你该怎么…… **汉洋**: Exactly，是的。 **Rum**: 而且现在我觉得特别，我也是听他那个直播的时候特别意识到一点。我们说到单细胞、空间组学这些比较前沿的技术，我突然意识到能做的，能广泛的大规模做的只有美国和中国。当你把这个视野比如说放到日本，当他有一些顶级的实验室有这个一整套的东西，但是随便找一个实验室，他没法做这个事，因为没有这一套科研的服务体系去供他做这个事。所以你去看最相关的论文，全是中国和美国。当然也包括一些比如说欧洲的一些特别的实验室在做，但是在别的国家，他没有外包体系的话，他没有办法很容易的去做这件事。 **重轻**: 我都没有意识到。 **Rum**: 对。 **重轻**: 这个东西的那个根，他的根基，并不存在在任何一个有形的、实际的Institute，就是一个体制或者一个机构里面。 **Rum**: 对，它是一个…… **重轻**: 它只存在于你们这帮人，就是草根的你和你这样的人的人与人之间，你的这个自发的协作之间。 **Rum**: 存在少数评论区里，也有很多公司。对，已经形成这些科研服务公司了。然后我刚刚想到，就是说同时在中国，你想一个二三线城市，或者是一个更稍微落后一点的城市，比如说一个医院里面想做一个单细胞研究它是很容易的。但是这个事在日本或者在别的地方是做不了的。 **重轻**: 是。 **Rum**: 对，他这个，他有这一套支持。 **重轻**: 是，咱们这个深度。 **Rum**: 对。由普通的平庸的个体，然后编织成的网络，就是吃下了这个，他把所有的需求都渗透了，变成了一个可外包的东西。 **重轻**: 嗯。 **Rum**: 然后极大的提高了所有需求的可及性。这就是中国过去10到20年的一个缩影。 **重轻**: 对，我记得那个**石黑一雄**，他拿诺贝尔文学奖的时候，当时最让人感到怪异的那个新闻标题是说，他参加过那个写作培训班。就他报过课，就学怎么写小说。 **Rum**: OK。 **重轻**: 就这个是当时对很多人来说是一个非常怪异的一个事。就说，哦，所以那个诺贝尔文学奖现在就是可以报班去学嘛。就当然大家知道，就是你报班你也学不了。但是就是一个作家，他的那种纯粹性是否有点某种程度上被玷污了。就好像说，合着你是一个很想变好的作家，而不是一个完全在展现你灵魂的这么一个赤裸、坦诚的这么一过程。然后就好像，你让我想到这个事，就说这个科研工作者，今天很难再讲出那样的故事了。如果有一天你做出了很了不起的，就是在你的空间组学或者怎么样的，就是你的领域里做出了很了不起的成就，你拿了什么奖之后，别人去采访你的时候，你也讲不出那样的故事，说你有一天做梦梦到一个蛇在咬自己的尾巴，第二天早上起来发现什么…… **Rum**: 想到苯环了。 **重轻**: 你讲不出任何这样的故事。你的故事就跟我刚才说的，就是一个作家，我找了很多外包公司帮我完成了每一个的模块。 **Rum**: 对，对，对。 **重轻**: 这种，这种勇攀高峰的这种浪漫的叙事已经没有办法提炼出来了。 **Rum**: 感觉好像其实在AI时代不是更是如此吗？对吧？所有的内容创作，所有的这个知识…… **重轻**: 但都这样了，人类还是在攀登高峰啊。 **Rum**: 对啊，是啊。 **重轻**: 这更有意思的事。 **Rum**: 就是你把它工具化，但是不影响你自己…… **重轻**: 对，就人还是想攀登高峰。 **Rum**: 是啊，不影响你自己去想一个重要的问题。然后我们说这个重不重要，也是另外一说了。 **重轻**: 对啊。所以最后我还是想问你这个事，你肯定也有过这样的感受，虽然有可能可能几个月都没有一次，或者甚至几年都不一定能有一次，但你不可能一次都没有过。就是你会，你会为自己感觉非常好，你会觉得你在做非常棒的一个事情，你有一个很好的发现。虽然不可能干净利落的像我刚才说那些伟大的科学家在故事书里一样，但总是多少会有一些你感受到你的那个使命感，就是你Fulfill了一些了不起的东西，你有一些成就感。你还能回想起来吗？ **Rum**: 我觉得这个就是，如果说最近的话，我把它从使命感变成一种压力吧。因为使命感和压力也是同样的这个并存的。就是说我最近在参与一个就是临床试验的一个1期到2期的一个过程，然后他们产生了大量的样本，然后做了我们这一套的数据。然后我要用我的数据给他们提供一个，他们从临床一期到二期要做还是不要做的一个决策点。 **重轻**: 嗯，对。 **Rum**: 需要用我们去支撑他做决策。我觉得这个给我蛮大的压力，那我觉得也很重要。就是我自己，因为这是一笔很大的钱。 **重轻**: 会不会浪费很大的钱。 **Rum**: 而且是非常重要，它就是一个药。 **重轻**: 嗯，对吧？ **Rum**: 它就是一个药。 **重轻**: 对。 **Rum**: 这个药到底能不能成，或者是应不应该往下做，我觉得这是一个。然后另外一个，我觉得就是从，可能更多像你说的这种纯粹的感觉，可能更多集中在相对于比如说在做那个博士或者是在做那个科研，科研院所做科研的期间，他的这种感受会更强一点。你盯着这个东西一直在做，然后你去看最新的论文，这个领域内最新的论文，然后你说，哇，我想的这个想法可别被人家想到了呀。 **重轻**: 对，就这种这种时间紧迫。 **Rum**: 紧迫感非常非常…… **重轻**: 你在跟看不见的那个对手…… **Rum**: 对，你每天在看，拼命的赛跑。我的这个想法里面一部分已经被他做了，我的一个想法里面已经另外一部分被另外一个人做了。 **重轻**: 那个东西就在你眼前，对，Right There，但你就是Almost There的这种感觉。 **Rum**: 对，是。当年是有的。然后如果现在在企业或者是在这个公司里面，更多我觉得是把团队做好，然后慢慢的把这个项目做好，把团队做好。然后，其实有些项目是非常非常重要的，是，你们肯定知道。但是其实我们在公司的话，更多又偏向于一个把自己的具体的事情做好的一个过程了。 **重轻**: 对，因为你负责的是一个环节，你不再是一个在PhD的时候，你要想一整个课题，是，然后把一整个东西给做完的一个感受。 **Rum**: 对，你也不指望自己拥有类似于像那个杜德纳教授这样的那个时刻，说我直接在细菌上看到一个东西，哦，这个太有意思了。然后说到杜德纳，我觉得特别有意思，她在09年还是08年的时候加入过我们公司，然后做一个Director，然后干了三个月走了。 **重轻**: 为什么？ **Rum**: 因为她觉得学术自由度被受到了影响，她还是最后回了学术界。事实上，我们公司算是在所有的公司里面学术自由度会保持最高的一个公司。 **重轻**: 对，但即便如此…… **Rum**: 他毕竟是一个商业的一个东西，所以你要做什么事，花什么钱，还是要符合一个……你还是要去，对，需要去跟那些VP，跟他们的这个商业的这个去进行一定程度上的这个Alignment（协调）。 **重轻**: 明白。 **Rum**: 然后她在我们那干了三个月的样子，对，然后走掉了。 **重轻**: 即使这个自由度也还是不够。 **Rum**: 对她来说。对，她来说自由度不够的。 **重轻**: 明白啊。 **Rum**: 对我来说够了。我还可以做播客啊。 **重轻**: 就是，对不对？但是就是闲暇和兴趣爱好是一回事，就是你自己倾注了这么大的心血，你的职业生涯再往前走，这个毕竟是你的，你最宝贵的一个，你倾注了你自己的时间和那个什么的。 **Rum**: 对，还有你自己的这个Track Record，你一直在积累你自己的这个就是攒CV（资历）嘛，或者这么说。 **重-轻**: 对吧？ **Rum**: 对。 ### 尾声：建筑与记忆 **重轻**: 最后一个问题。 **汉洋**: 你问，我问。 **重轻**: 你问。 **汉洋**: 对。那我们就老的最后一个问题，我们在全世界给建筑物做建模。如果让你选一个建筑，它可能会消失，但你把它永远的保存在互联网上，有一个它的3D形象，你会选择什么建筑？ **Rum**: 我可以选3个吗？我已经想好了这个问题，因为我听过很多。 **重轻**: 你有一种，你正在散发一种做题家的味道。 **汉洋**: 可以，来来来。我们上一期刚经历了，那就是我们的嘉宾半天没选出来，但这次来个仨的。 **Rum**: 我有备而来嘛。 **重轻**: 有备而来。 **Rum**: 哎。第一个不用说，说烂了的，那个**万神殿**吧，罗马的万神殿。我觉得这个太牛逼了，这太牛逼了。他的这个几何的精确性，他本身就是一个符号，他这个符号就是足够的牛逼，可以代表所有的东西。因此，在全世界各个地方都可以看到他的变种。我还在想，如果你们建模的话，是可以建内部吗？ **重轻**: 对对，可以建内部模型。 **Rum**: 能不能做一个倒模？我不知道，因为它内部的结构其实比外部的结构更加有意思。因为它有一个球和一个正球形的，它的前面的…… **重轻**: 你想把那个空的这个空气给保存出来看。 **Rum**: 对，我比较好奇空间。 **重轻**: 能做这个事。 **Rum**: 对，空间。 **重轻**: 理论上是能的。 **Rum**: 我觉得这是一个，万神殿。另外一个，我插一句话啊，万神殿上周摔死一个人，你知道吗？ **Rum**: 哦，我不知道啊。 **重轻**: 万神殿特别高，很多人没意识到，万神殿的背面是个类似悬崖一样高的台子，很多人坐到上面休息，但上周有个日本老先生掉下来摔死了。 **Rum**: Oh My God。 **重轻**: 所以下次如果你去要注意哦。但万神殿旁边可以乱停车的，如果你不下车，你在里面待。因为我8月份在万神殿门口待了一个多小时，我在车里坐着，只要我在车里坐着，就没有警察来管我。我当时想，卧槽，这绝对是我这辈子乱停车最牛的地方。我停在万神殿的正门口。 **Rum**: 他不驱你？ **重轻**: 因为我坐在车里面啊，他就知道我是临时停的啊。 **汉洋**: 因为警察不管你，所以神拿你没招。万神都拿你没招。 **Rum**: 比如万神殿。还有一个就是说，可能跟我自己的经历比较相关的一个，属于我相对私人，但你说它私人，他其实也是一个很有名的设计师设计的一个建筑。在夏威夷的时候我住过一个宿舍，这个宿舍叫**Hale Manoa**，它其实是**贝聿铭**的早期的建筑。贝聿铭非常非常早期，模仿马赛公寓在那造了一个，他早期也在学习嘛，也在模仿，也在学习别人。 **重轻**: 也在当版主。 **Rum**: 差不多是在学别人的东西，在那造了一个类似于那个东西的仿品。我觉得比较有意思的是，我当时住在里面住了一段时间。那个里面，它隶属于一个叫East West Center，它会有各种国家的人，它类似于一个小联合国一样，住在这个楼里面的人。经常到晚上就会搞那种什么大家一起Party一样的。然后你知道每个国家这个Party的感觉都不一样，最后大家就是用非常原始的形式坐在一起，唱歌跳舞，围着圈转。我就想到非洲，你知道吗？这么多人坐到了一起，在这为了交流，选择了非洲共同的这个最基本的这种围着圈转的模式，然后Happy和Party。 **重轻**: 对。你跟夏威夷的关系是啥？ **Rum**: 我在那边做了PhD。我在夏威夷的癌症中心做了PhD，我住在那个楼里面。 **重轻**: 你在夏威夷待了多久？ **Rum**: 5年。 **重轻**: 你在夏威夷……哦，这个这次时间太久了，下次别的节目找你聊聊夏威夷。 **汉洋**: 夏威夷住5年什么感觉？ **Rum**: 可太多了。对，夏威夷可太有意思了。你能不能快速说一个点，夏威夷和一般人想象中有什么不一样的？ **汉洋**: 景色上，它不是你想象的沙滩和椰子树，它是有巨多的那种崇山峻岭，山上冬天有雪。它那个山非常非常的高，如果你从海底算的话，他那个山好像是最高的。但是只按海拔的话，他也有好几千米的那种。非常多的高山、原始森林、大峡谷。 **重轻**: 哦。 **汉洋**: 它是一个浓缩了各种National Park的一个地方。 **重轻**: 一个小地方。 **汉洋**: 对，一个小地方，是特别有意思。 **重轻**: 在哪个岛上？ **Rum**: 我们当时是在欧胡岛，人最多的那个，火奴鲁鲁在的。但是你可以去各个岛，每个岛都不一样。 **重轻**: 方便去吗？ **Rum**: 非常方便，飞机非常非常方便。对，早上可以坐个飞机晚上回来。 **重轻**: OK，你继续。 **Rum**: 然后那个楼，因为那个楼又有点像马赛公寓，又有一些我自己的记忆在里面，我觉得挺有意思的。还有最后一个就是我，我想说，**荣格**有一个叫**波林根塔楼**。他当年自己跑去瑞士的一个湖边去隐居，他自己搭了一个塔楼。我不确定还有没有人帮助，他自己搭了一个塔楼。这个塔楼比较有意思的是，荣格在把塔楼的每一部分对应到他自己内心的一个心理结构上。他说这个东西，这个房子对应的是他内心的某一个结构。后来，比如后面有什么亲人去世，他就又造了一些新的东西，他去做这个对应关系。但这个塔楼好像不对外开放，不能参观，但我自己挺好奇的，我对这个特别特别感兴趣。 **重轻**: 这仨挺有意思。 **汉洋**: 对。OK，行。那咱们这期到这。 **Rum**: 行。好，谢谢谢谢。 **重轻**: 这辛苦你了。 **Rum**: 谢谢，我们这是…… **汉洋**: 辛苦两位了。 **重轻**: 不知道观众能不能看出来，我们是从早录到晚。我们录的时候太阳在正上面呢，现在已经到落山很久了。