氯胺酮与难治性抑郁症

大家好，我是Eric Bombicino。今天我们将讨论氯胺酮（Ketamine: 一种麻醉剂，近年来被发现对难治性抑郁症有快速抗抑郁作用）。氯胺酮曾被称为派对毒品，但现在正被广泛用于治疗抑郁症，包括难治性抑郁症（Treatment Resistant Depression: 指患者在接受两种或两种以上足量、足疗程抗抑郁药物治疗后仍无显著改善的抑郁症）。难治性抑郁症将是今天访谈的“反派”。什么是难治性抑郁症？为什么这类抑郁症会在人们心中根深蒂固？氯胺酮又是如何用于治疗它的，效果如何？

今天我们邀请到了Roger McIntyre教授。感谢您的到来。您是多伦多大学（University of Toronto: 加拿大著名学府）精神病学和药理学教授，也是大脑与认知发现基金会（Brain and Cognition Discovery Foundation: 专注于大脑健康和认知研究的机构）的主席兼执行董事。您还有大约48个其他头衔，我们稍后会揭晓。感谢您的到来。Roger教授表示：“Eric，谢谢您的邀请，我期待我们的对话。”

难治性抑郁症的定义与挑战

我们将讨论氯胺酮及其在难治性抑郁症中的应用。但我们首先应该定义我们的“敌人”。难治性抑郁症是本次访谈的“反派”。那么，我们如何定义它呢？Roger教授认为，称其为“反派”非常恰当，因为在他看来，这可能是人类面临的最大祸害。事实上，文献也证实了这一点。抑郁症不仅给患者本人带来巨大负担，也给社会带来了巨大的成本。

FDA（美国食品药品监督管理局: 负责药品和食品安全监管的美国政府机构）给出的定义被引用最多。该定义是指患有抑郁症的人，他们有亲身经历，并且已经服用了两种或两种以上足量、足疗程的抗抑郁药物。如果经过至少两次（最低两次）治疗后，他们仍然感到困扰，FDA就会认为他们患有难治性抑郁症。但FDA也很快指出，他们承认这个定义并非完全武断，但它也不是唯一的定义，而且该定义的许多方面都不尽理想。

重新思考“难治性抑郁症”的命名

我们是否应该改变难治性抑郁症的定义？是否应该重新命名或重新思考这个术语？Roger教授认为，没有什么比一个例子更能说明问题。他讲述了一个疫情前在诊所遇到的男士。这位男士告诉他，自己与抑郁症抗争了十多年，尝试了许多传统疗法，包括电休克疗法（ECT: Electroconvulsive Therapy，一种通过电流刺激大脑治疗严重精神疾病的方法）和谈话疗法。他一直被告知患有难治性抑郁症。然而，在接受氯胺酮治疗后，他感觉好多了，甚至回到了卡车司机的工作岗位。

这位男士问Roger教授：“我下周要见医生，我是否仍然患有难治性抑郁症？”Roger教授认为这是一个很好的问题，并表示这个术语并不理想。首先，“难治性抑郁症”听起来带有失败主义色彩，仿佛是走到了尽头。其次，我们不知道它是否真的“难治”。许多被告知患有此病的人，像他提到的那位男士，最终都康复了，而他曾被告知毫无希望。标签很重要，它会影响人们的希望。

“难以治疗的抑郁症”：一个更积极的视角

Roger教授认为，这个定义还有许多局限性。如果有人尝试了另一种治疗方式，比如心理治疗或其他方法，并且好转了呢？因此，这个定义在某种程度上过于以药物为中心。那么，我们应该把它改成什么呢？Roger教授认为“难以治疗的抑郁症（difficult to treat depression）”这个短语更好。他喜欢这个说法，因为它首先是非评判性的，无论是故意的还是无意的。其次，它不带有绝望或失败主义的色彩。

“难以治疗”是事实。有些糖尿病情况比其他情况更难治疗，有些超重情况、有些心脏病也比其他情况更难治疗，但我们仍然可以治疗。我们无法预知未来，有些人会好转，有些人会通过一些非常创新的新疗法好转。所以，Roger教授喜欢“难以治疗的抑郁症”这个说法。Eric补充道：“抑郁症是一个骗子。”Roger教授非常认同这个说法，因为抑郁症会扭曲你的希望感。

抑郁症的谎言与希望的重要性

对于一个带着“难治性抑郁症”诊断离开精神科医生办公室的人来说，这种诊断是否会加剧抑郁症所编织的谎言，让他们觉得可能没有希望了？Roger教授非常赞同Eric的观点，并希望强调它。他同意抑郁症是一种谎言（Depression is a lie: 指抑郁症会扭曲患者的希望感，使其认为没有康复的可能），因为在许多情况下，它不是一种无限的疾病，也不是终身诅咒，它会好转。我们无法预测未来。Yogi Berra（美国职业棒球名人堂成员，以其独特的哲学式语录闻名）曾说：“预测是困难的，尤其是关于未来。”

Roger教授近30年来一直在治疗患者，包括难以治疗的抑郁症和双相情感障碍（Bipolar disorder: 一种以情绪剧烈波动为特征的精神疾病）患者，他们都好转了。他曾遇到患者说：“McIntyre医生，我被告知没有希望了，我尝试了一切，但都没有用。”他希望能够说他们为每个人都找到了解决方案，并希望有一天能够实现。但他可以肯定的是，他们为很多人，绝大多数人找到了解决方案。坚持不懈，不断努力，才能找到合适的匹配。

Roger教授认为Eric说得对，抑郁症确实是一个谎言。当人们被告知患有难治性抑郁症时，他无法想象那听起来有多么令人沮丧。希望至关重要，这也是为什么名称和词语如此重要的一个重要原因。这就是为什么他更喜欢“难以治疗的抑郁症”。

治疗效果的未知与未来的精准医疗

Roger教授从事精神病学工作近30年。对于那些患有“难以治疗的抑郁症”的人，他是否能判断谁更有可能康复，谁可能不会？他表示：“我不知道。”所以，这仍然是一个谜。他希望能够说：“Eric，我们已经弄清楚了。我可以通过你衬衫的颜色，通过这个部分来判断。”比如通过生物标记、MRI扫描或血液测试来做出判断，或者通过你的兄弟姐妹或父母的情况。

然而，未来将会帮助我们跨越这道障碍。未来将是关于个性化、非常精准的预测疾病发展，以及为特定病情找到正确治疗方法的方式。这仍然是抱负，但并非异想天开，也不是某种幻想，它实际上触手可及。但短期内我们还无法做到。这既是我们必须保持开放心态和抱负的原因，坦率地说，也是它令人非常沮丧的原因。因为我们不知道，这有点像试错过程，这显然不是理想的。所以，目前这个谜团在一定程度上仍然存在。

社会经济背景与孤独感对抑郁症的影响

在讨论氯胺酮之前，我们先花点时间稍微解开这个谜团。当谈到这些难以治疗的抑郁症时，我们从一个人的社会经济背景开始。这会如何影响抑郁症？这是一个主要因素。Roger教授作为一名精神科医生，致力于抑郁症和双相情感障碍的护理和研究，同时也是一名药理学家，专注于新药治疗。他认识到治疗抑郁症有多种方法，但这正是他关注的重点。

他告诉世界各地的听众，决定一个人是否会患上难以治疗的抑郁症，以及治疗是否有效的，最可靠的决定因素之一是：你是否有存款。因此，财务、住房、医疗保健、食物的不稳定或不安全感（precariousness or insecurity）会使治疗难以奏效。当你的生活充满不安全感时，很难保持正常运作。拥有安全感是抗抑郁的，它能增强韧性。

另一个方面是，我们从美国前公共卫生局局长Vivek Murthy那里得知，他确实引起了我们对孤独症大流行（Loneliness pandemic: 指全球范围内日益严重的孤独感和社交隔离问题）的关注。这个世界上存在孤独症大流行，Roger教授对此深信不疑。因此，当人们在社交上与不安全感（他提到的一个或多个领域）脱节时，这对于许多人（并非所有人）来说，是走向更难治疗的抑郁症的前兆。人们必须保持社交联系。如果我们能够让人们保持社交联系，并减少那些领域的不安全感，Roger教授认为这可能是最有效的抗抑郁措施，能帮助人们走向康复。然而，问题在于，当你感到抑郁时，你会自然而然地选择隔离，这反而会让你感觉更糟，并让你远离任何康复的机会。

抑郁症的核心特征：快感缺失与情绪麻木

Roger教授表示，这确实如此，而且Eric触及了一个非常敏感的点。因为抑郁症的一个核心特征，一个决定性特征，在专业领域我们称之为“快感缺失（Anhedonia: 无法体验快乐或愉悦感）”。这个词是法国心理学家在1896年创造的，距今已久。它简单地意味着感觉“无聊”。人们变得冷漠、不感兴趣，没有快乐，对未来没有任何期待。

我们的研究表明，Eric刚才提到的不仅是普遍现象，而且是自杀（suicide）最有力的预测因素之一。当一个人失去了对未来的展望，不再期待未来，而这又与人际间的快感缺失相碰撞时，Eric，那将是一个危险的组合。

在讨论其他可能导致和形成这些难以治疗的抑郁症的因素之前，我想在此暂停一下。Roger教授认为，对于没有抑郁症的人来说，很容易将抑郁症视为一种极端的悲伤。他们感到悲伤，然后将其放大，认为那就是抑郁症。然而，也许更好地理解抑郁症是完全没有感觉（complete absence of feeling）。他曾听患者在走出抑郁症后说，悲伤感觉像一份礼物，因为他们又能够感受了。他们之前的情绪就像被拔掉了插头，无法体验整个情绪光谱。他认为，对于试图理解抑郁症的人来说，这一点非常重要。

情绪失语与童年创伤对大脑的影响

Roger教授表示，这一点非常重要，因为多年来，他遇到过很多人，有幸倾听他们的故事，Eric刚才提到的正是抑郁症的本质。他们失去了最基本的自我。他们感受不到任何情绪，感受不到对情绪的正常执行控制（executive control），甚至什么都感受不到。他多年来一直问患者：“你感到抑郁吗？”他们回答：“我什么都感受不到。”

Roger教授指出，精神病学领域喜欢术语，有一个庞大的精神病学术语表。其中有一个词叫“失语症（Alexithymia: 无法识别和表达自身情绪的心理特征）”，是Peter Sifneos（心理学家，提出失语症概念）多年前创造的。失语症指的是无法命名自己的情绪，被称为“情绪盲”。这在抑郁症中非常常见，你甚至无法命名它，不知道它的来源，甚至无法说出它的名字。因此，即使是体验任何事物都变得困难，或者情绪变得迟钝，人们对一切都变得麻木、冷漠，或者他们只感受到消极。

所有这些都在发生，每个人都不同，你会发现这种无法体验情绪、日复一日的麻木，或者这种令人痛苦的消极情绪状态的组合，伴随着这种反复出现的反刍思维（Rumination: 反复思考消极想法或事件，难以摆脱），它让你陷入一种“将死”的境地，充满消极的焦虑，产生非常阴沉的主题。这就是Roger教授日复一日听到的。

当谈到童年创伤（childhood trauma）时，这是一个重要的话题。童年创伤对一个人有什么影响，以至于后来导致这些根深蒂固的难以治疗的抑郁症？Roger教授表示，我们发现的关于那些对传统抗抑郁药反应不佳的抑郁症患者，最可重复的因素之一就是创伤史（history of trauma）。创伤可能发生在人生的任何时期，童年或成年，但童年创伤，也许并不令人惊讶，尤其危险。那是一个涉及人际发展、认知发展、教育成就的时期，创伤会影响这些方面。但它也影响大脑正在发展的神经生物学（neurobiology）。

创伤如何改变大脑发展轨迹

正在发展的神经生物学遵循一个相当可预测的路径和轨迹。当你经历创伤事件，特别是重复性的创伤，尤其是来自亲近的人（看护者、父母等）的创伤时，它会引发级联事件（Cascade event: 指一系列相互关联的事件，其中一个事件的发生会引发后续事件的连锁反应）。你点燃了一整套生物学进展的级联反应，导致大脑发展偏离正常轨迹。你的大脑在25岁时，与没有创伤的25岁的人相比，实际上是不同的。我们可以追溯到创伤所产生的异常应激反应（abnormal stress response）的影响，这种应激反应在短期内保护了你。

Eric指出，应激反应在短期内确实能保护我们，帮助我们度过应激源，但它们也会留下一些“友军火力”，可以说。你实际上已经改变了发展轨迹，使其偏离了正常路线。这在抑郁症患者中非常常见，它使抑郁症变得难以治疗。

Eric问道，能否将人们在极度抑郁时感受到的“什么都感觉不到”——感觉情绪被拔掉插头——这种感觉与童年创伤联系起来？Roger教授肯定地回答：“当然可以。”Eric触及了一个非常关键而微妙的点。通常情况下，一个人在青少年时期或童年时期有创伤史，他们可能没有被诊断为重度抑郁症（Major Depressive Disorder）。但在回顾时，当他们25岁或30岁时，他们会回顾并说：“你知道吗？在我的高中时期，我真的只是麻木不仁，我只是有点被动，对一切都漠不关心。没有什么能让我开心，没有什么能让我哭泣。我就是这种漠不关心的状态。”

创伤对情绪调节和认知功能的影响

Roger教授指出，这种状态通常根植于创伤。当一个人经历创伤事件时，一系列事件的级联反应会改变大脑中负责思考和体验情绪的部分。因为大脑试图保护你免受外部伤害，它损害了正常的情绪发展、情绪调节和认知发展。因此，人们经常说：“我不能……我想我得了多动症（ADHD: Attention Deficit Hyperactivity Disorder，一种常见的神经发育障碍），我无法集中注意力。我发现我不想情绪化的时候却情绪化了。我甚至不确定自己怎么了，我甚至不需要一个触发器，我就是对人有点情绪化。”这正是大脑作为“首席执行官”对情绪设定的控制丧失。在有创伤史的人群中，这种情况以非常高的概率被触发。

更糟糕的是，当Eric和Roger教授暴露在压力下时，身体会产生应激反应，就像你小时候一样。所以你几乎是在时光倒流。绝对如此。然后，人们开始注意到他们吃得更多，体重增加。因此，除了抑郁症，你还会出现肥胖（obesity）、2型糖尿病（type-2 diabetes）、心脏病（heart disease），这是一系列非常常见的疾病，通常伴随抑郁症，尤其是在有创伤报告的人群中。

童年防御机制与成人抑郁症的关联

Eric总结道，或许可以将其描述为一个身处混乱环境中的孩子。你可能不知道何时会得到照顾，何时不会。你将得到什么，它是混乱的、有压力的、痛苦的。所以，你提到了那种防御机制，你“拔掉插头”，你感受不到任何不好的情绪。不幸的是，你也感受不到任何好的情绪，你什么都感受不到。这帮助你在幼年时期生存下来。然后，当你长大成人时，同样的反应又出现了。那么，这种帮助你小时候生存下来的防御机制，是否就变成了你成年后的抑郁症呢？

Roger教授认为在很多方面确实如此。当你在童年或青少年时期遭受创伤时，除了影响大脑的结构和整体功能外，大脑的应激反应会变得超敏（super sensitized）。因此，当你处于青少年后期或20岁出头时，你对压力的敏感度会更高。许多人甚至同时患有创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）和抑郁症。但大多数抑郁症患者没有PTSD。现象是相似的。因此，当他们暴露在压力事件中时，他们的系统会不堪重负。因为童年以来的压力源没有为他们提供成熟、成长和完全执行控制应激反应的环境。所以，对于成年人来说，一个看似相对可控的压力源，对他们而言却变得无法控制，然后触发这种消极的情绪状态、思维状态，以及其他抑郁症状，如食欲不振和睡眠问题等。

抑郁症的遗传因素与环境影响

除了创伤，还有遗传因素（genetics）。我们常听说精神疾病会在家族中遗传。确实如此。人们可能会认为这是遗传问题，而不是创伤问题。让我们慢慢探讨基因。遗传因素是如何影响一个人患上这些更难治疗的抑郁症的倾向的？Roger教授认为这是一个很好的问题。

他首先提供了一个基准。毫无疑问，许多严重的精神疾病都有遗传贡献。事实上，如果用Netflix的比喻，我们在遗传学方面仍处于第一季第一集，也许是第一季第二集。Eric问：“那这部剧叫什么？”Roger教授回答：“这部剧叫《解开精神疾病之谜》。”Eric觉得标题太长，Roger教授也承认需要一个更吸引人的标题。

精神分裂症（Schizophrenia: 一种严重的精神疾病，影响思维、情感和行为）、双相情感障碍和注意力缺陷多动障碍（ADHD: Attention Deficit Hyperactivity Disorder，一种常见的神经发育障碍）的遗传风险估计约为75-90%，甚至更高。这意味着对这些疾病的脆弱性显然具有很强的遗传性。同时也有环境因素，这是通过双生子研究（twin studies，包括同卵双生子和异卵双生子）和家族研究得出的。Eric询问这些术语的含义，Roger教授解释为同卵双生子和异卵双生子。如果一个兄弟姐妹患有某种疾病，另一个兄弟姐妹是否也会患上？聪明的遗传学家和数学家可以计算出精神疾病的遗传贡献，他们得出的结论是大约75-90%。

遗传与环境的复杂交织

在抑郁症中，平均而言，遗传易感性约为40%左右。而对于难以治疗的抑郁症，可能接近50-60%。这至少给我们一个线索，表明这种难以治疗的抑郁症可能与对百忧解（Prozac: 一种常用的抗抑郁药物）类药物有反应的抑郁症有所不同。创伤是一种环境事件，但我们不要忘记创伤会影响遗传。Eric指出，我们很容易陷入非此即彼的思维模式。

Roger教授认为，更好的看法是，有些人从基因上就更容易受到环境中发生的事情的影响，100%是这样。就像他们是一块稍微加热过的黏土，任何发生在他们身上的事情都能更深入地渗透进去。确实如此，这也与表观遗传学（Epigenetics: 研究基因表达在不改变DNA序列的情况下如何被调控的学科）相关。现在精神病学领域的数据显示，如果父母一生中遭受过创伤，那么异常应激反应的脆弱性可能会遗传给孩子。所以，你可能会看到这种几乎是跨代传递（transgenerational passing）的异常应激反应。

当一个人在生命早期就开始出现抑郁症时，这也增加了遗传贡献的可能性。但请记住，正如Eric所说，很难区分哪些是遗传因素，哪些是环境因素。因为环境往往可能是经济不安全、生活在高犯罪率社区或贫困社区。你可能生活在食物匮乏的地区，周围10、20、30英里都没有好的食物，所以你营养不良，诸如此类。所有这些因素往往会聚集在一起。但总的来说，难治性抑郁症似乎具有更高的遗传负荷，这告诉我们，这种特殊的疾病，至少在某种程度上，与对氟西汀（Fluoxetine）或百忧解类药物反应良好的抑郁症有所不同。

氯胺酮：七十年来抑郁症治疗的最大创新

现在是讨论氯胺酮和艾氯胺酮（Esketamine: 氯胺酮的一种异构体，被批准用于治疗难治性抑郁症）的完美时机。它们是什么？Roger教授认为，它们可能是七十年来抑郁症治疗领域最大的创新。这背后有一个令人难以置信的历史。

1866年，一位名叫Karl Ritthausen（化学家，发现谷氨酸）的人在研究小麦麸质时，从小麦麸质中发现了一种氨基酸，他将其命名为“谷氨酸（Glutamate: 大脑中主要的兴奋性神经递质，对学习和记忆至关重要）”。后来在20世纪80年代，也就是一百年后，人们发现谷氨酸在大脑功能中扮演着关键角色。我们称之为可塑性（plasticity）。如果你去健身房举重，你的肌肉会变大，这就是肌肉可塑性，你的肌肉对环境负荷做出反应。大脑可塑性（Brain plasticity: 大脑根据经验和环境变化调整自身结构和功能的能力）与此类似，神经元，也就是脑细胞，它们对环境做出反应。谷氨酸在其中扮演着关键角色。我们常说“共同兴奋的脑细胞会连接在一起”。

你大脑中的神经元是相互连接的，Roger教授称之为CNN，就像你头部的电路、节点和网络一样。所以，它就是你大脑中的一组网络和电路。而谷氨酸就是让它们协同运作的关键。你的电脑有主板，你的大脑也是如此。要让它工作，你需要谷氨酸。这些是在1866年发现的。而氯胺酮和艾氯胺酮的作用机制就是靶向这种特定的神经递质（target that particular neurotransmitter）。

氯胺酮的快速疗效与希望

对于许多患有多年抑郁症，且对传统疗法没有反应的人来说，氯胺酮这种治疗方法在大约25年前，即2000年首次被研究发现。它不仅在一些非常难以治疗的情况下有效，而且起效迅速（rapidly so）。就像你去机场，有普通通道，也有快速通道，氯胺酮就是快速通道。你能想象去急诊室治疗偏头痛，工作人员却说：“哦，我们有治疗偏头痛的方法，但需要六周才能起效。”你会觉得这太荒谬了。但我们就是这样告诉抑郁症患者的，让他们等待六周才能起效。这确实是荒谬的。

因此，这种新疗法的优势不仅在于它靶向了一个新的系统，还在于它靶向了大脑中我们认为与抑郁症过程相关的关键机制。而且，患者会好转，他们会在一天之内好转（within one day）。有时甚至单次剂量就能在一天之内起效。事实上，美国食品药品监督管理局（USFDA）也承认艾氯胺酮（氯胺酮的姐妹药物）是一种快速起效（rapid acting）的药物，这意味着它在一周内就能起效。

你知道最重要的事情是什么吗？人们问Roger教授：“Roger，它对每个人都有效吗？”不，他希望如此。那么，每100人中有多少人有效呢？他会说，有意义的疗效大约在20-50%。人们会说：“哦，那不是100%。”他承认确实如此，但我们正在努力。但你知道它带来了什么吗？它给人们带来了希望（hope），而这是无法衡量的。他30年来所见的痛苦，以及这种疗法所带来的希望，都是无法衡量的。所以，他认为作为临床医生，我们不能如此傲慢地去量化它。他认为这是这种疗法所带来的巨大贡献。

创伤史对传统抗抑郁药疗效的影响

Eric引用了一项研究数据：对于患有重度抑郁症且在4到7岁之间有创伤史的人群，在接受三种不同类型的常见抗抑郁药治疗八周后，只有16%的患者达到缓解（Only 16% achieved remission）。相比之下，没有童年创伤史的个体有**84%**达到缓解。这是一个巨大的差距。

那么，当谈到氯胺酮时，我们是否看到了类似的差距，或者它对有童年创伤史的人群也有效？Roger教授认为这是一个很好的问题，他提到了iSPOT-D试验（iSPOT-D trial: 一项关于抑郁症治疗反应的国际研究），这是一项在美国非常重要的试验。这项试验确实强调了抑郁症诊断中存在一系列症状。我们正在谈论创伤，创伤是一个历史事件，似乎为抑郁症带来了非常令人失望的结果，至少对于百忧解类药物而言。

氯胺酮的抗炎机制与大脑整合

然而，对于氯胺酮和艾氯胺酮这类药物来说，情况并非如此。它们似乎同样有效，甚至可能更好。Roger教授不能自信地说它们更好，但他可以肯定地说，它们对有抑郁症和创伤史的人群与对没有创伤史的人群一样有效，这令人惊叹。我们一直在努力弄清楚其作用机制。人们可能知道氯胺酮是一种麻醉剂，用于疼痛管理。我们将其用作抗抑郁剂。

但Eric，关于氯胺酮的另一个非常有趣的部分是，它还是一种抗炎剂（anti-inflammatory）。这并不广为人知，但却是事实。它是一种强效抗炎剂。人们可能会问：“像阿司匹林或布洛芬那样吗？”有点像，但又不完全相同。它是一种抗炎剂。当你遭受创伤时，你的身体会产生应激反应。在其他“友军火力”中，创伤会在你的大脑中产生促炎症（pro-inflammation），增加大脑的炎症。这就是让你感到疲惫的原因。这就是让你感到……它就像一种疾病综合征（Sickness Syndrome: 身体对感染或炎症的反应，表现为疲劳、食欲不振、社交退缩等）。我们都经历过普通感冒、新冠病毒，每个人都知道那是什么感觉。你感到无聊、失去动力、失去兴趣、失去欲望，无法入睡，没有食欲。这就是疾病综合征，这就是炎症。而氯胺酮可以减轻它。

所以，我们不认为这是唯一的机制，但学术界对这个问题很感兴趣，也许氯胺酮对有创伤史的人如此有效，正是因为它具有抗炎作用。

氯胺酮带来的“自我转变”与大脑回路的重塑

Eric引用了一位患者的描述，这位患者在接受一系列氯胺酮治疗后说：“这不是暂时的改变，而是我自身的转变，是我对待世界的方式，以及我对自身情绪的感受的转变。”Roger教授表示，他能理解这种感受。当他第一次听到患者这样描述时，这极大地激励了他将这种治疗方法带给患者。他听到患者再次描述了希望，他们不再有自杀倾向，并且描述的正是Eric刚才描述的那种感受。

人们一直在努力“揭开盖子”，可以说，观察大脑，看看报告这些变化的人的大脑中发生了什么。我们看到了一些真正令人着迷的事情。当你进行单次氯胺酮治疗时，你会立即看到大脑中的效应。大脑的网络和回路会立即开始改变。这些变化我们也在老式抗抑郁药，即百忧解类药物中看到，但那些效应需要4-6周才能发生。而氯胺酮的效应是立竿见影（right away）的。

但与百忧解类药物不同的是，我们还在大脑中看到了百忧解类药物效果不佳的区域的效应。百忧解类药物不擅长让你感到更有动力、更有兴趣、更投入自我，以及一种完整、连贯和凝聚的感觉。而氯胺酮和艾氯胺酮这些药物，会立即给你带来这种重新整合的感觉（sense of reintegration），这很有趣。因为主观报告与我们在MRI（核磁共振成像）扫描中看到的结果相符，即大脑看起来更加整合。

弗雷德·阿斯泰尔与金格尔·罗杰斯：大脑的舞蹈

患者们思考得更少了，他们投入思考的精力更少，但效率更高了。这是一种效率。Roger教授曾用金格尔·罗杰斯（Ginger Rogers: 美国著名舞者、演员）和弗雷德·阿斯泰尔（Fred Astaire: 美国著名舞者、演员）的例子来比喻。虽然有人说这个例子太老了，应该用更现代的Travis Kelce和Taylor Swift。但Roger教授喜欢金格尔·罗杰斯和弗雷德·阿斯泰尔，他们是史上最伟大的舞者之一。

Roger教授一直认为，当你在MRI扫描仪中观察大脑时，最贴切的比喻就是金格尔·罗杰斯和弗雷德·阿斯泰尔。你看到大脑回路就像他们在跳舞一样，彼此之间有一种特定的互惠关系，他们跳得非常完美。而当你患有抑郁症时，这就像看**《与星共舞》（Dancing With the Stars: 一档舞蹈竞赛电视节目），但那些舞者不是明星，他们只是不合拍。当你用氯胺酮和艾氯胺酮治疗他们时，你就会看到金格尔·罗杰斯和弗雷德·阿斯泰尔**回来了。患者会说：“哇，我感觉又像我自己了，我又能感受到我的情绪了，我感觉又正常了。”处于平衡状态。

这是一种高度重复的发现，即氯胺酮能立即对大脑回路和网络产生影响，尤其是在与我们的感受、思考和行为相关的关键区域。

滑雪道比喻与反刍思维的打破

Eric提出了另一个比喻，这是关于裸盖菇素（psilocybin: 迷幻蘑菇中的活性成分）的。他将其比作一个滑雪场。滑雪道上的雪道就是你的思绪。有时人们会深深地陷入这些有毒的、循环的、反刍思维（Rumination: 反复思考消极想法或事件，难以摆脱）中，这太糟糕了，你被困在其中，只想着这些。而裸盖菇素的作用，Eric好奇氯胺酮是否也如此，就是铺上一层新雪，这样你就能摆脱那些思绪。

Roger教授认为这是一个恰当的比喻，并且Eric将裸盖菇素引入对话也是正确的。他认为裸盖菇素仍处于早期发展阶段，但氯胺酮已经证明有效，艾氯胺酮也证明有效。裸盖菇素仍在开发中。但这个比喻非常准确。作为人类，我们能够选择、排序、抑制和修改我们的感受、思维和行为。当你抑郁时，你会失去这种能力。在你的头脑中，你失去了控制注意力转移的能力。你想专注于这个，想专注于那个，但你做不到，因为你被这种消极的、让你更抑郁、更易怒、更沮丧、更焦虑的循环所劫持，你似乎无法打破它。这是认知功能的问题。

然后，大自然将我们的大脑以这样一种方式连接起来，我们的认知过程与我们的情感紧密相连。因此，消极的想法与所有消极的线索紧密交织在一起。然后，人们就是无法打破它。毫不奇怪，很多人告诉Roger教授：“我只想喝醉，我只想吸毒。”他们需要打破这种状态。这就是反刍思维，它是一个非常常见、非常令人虚弱、非常困难的部分。很多人称之为“强迫症”，但它实际上是反刍思维。

走出抑郁：重见世界与希望

Eric又提出了一个比喻，这次是关于希区柯克（Alfred Hitchcock: 英国著名电影导演）的电影**《群鸟》（The Birds: 1963年上映的惊悚电影）。他的一位朋友曾将自己经历的抑郁症描述为希区柯克的《群鸟》一直在他耳边呱呱叫。他试图仰望天空，看到的也是希区柯克**的《群鸟》。Eric认为这些就是那些反刍的、有毒的、循环的思绪。当他走出抑郁症时，就像鸟儿飞走了，他又能看到天空，看到世界了。

Eric好奇，对于Roger教授的患者来说，这是否也是一种真正走出自己的头脑，重新回到世界，甚至以一种以前无法做到的方式与人相处的感觉？即使以前与他人在一起，也可能感到孤独和脱节。Roger教授表示，当他看到患者康复时，那种感觉是无法形容的。他喜欢成功，他希望他的患者能好转。他必须说，当一个人以Eric刚才描述的方式好转时，他们甚至不需要告诉你，你就能感受到那种氛围。当他们走进诊室的那一刻，他们就是一个人，他们如此投入地与你交流，这令人兴奋，充满乐趣，令人振奋，也正是这份工作如此有价值的原因。他希望在他退休之前，这种情况能**100%**发生。但这种情况确实经常发生。

氯胺酮带来的突破性治疗案例

Roger教授脑海中立即浮现了一个特别的男士的故事，他经常讲述这个故事。这位男士是Eric转介给他的。他曾是一位高管，能力很强，但他曾接受过超过40种不同的治疗（over 40 different treatments）。治疗范围包括药物、谈话疗法、电休克疗法（ECT）、神经调控（Neuromodulation: 通过调节神经活动来治疗疾病的方法），他甚至接受了深部脑刺激（Deep brain surgery: 一种神经外科手术，通过植入电极刺激大脑特定区域来治疗疾病）来治疗抑郁症。所以，Roger教授认为我们会同意这个人患有难以治疗的抑郁症。

Roger教授记得他好转的时候。他承认没有人会期望他的康复几率很高，但他确实好转了。他记得他来到办公室时，因为他只知道他每次来访都痛苦不堪。他记得他来开会时，就像五分钟前发生的一样。他走出去在候诊室看到他，就能看出有些东西完全不同了，就是完全不同了。这就像你很久没见一个朋友，那种能量和情感，他们的个性就在你面前。它是显而易见的。

Roger教授常说精神病学一半是数学，一半是莎士比亚。Eric和Roger教授正在谈论莎士比亚的部分。这种感觉是显而易见的。你会对朋友说：“我看了一场好戏。”“那它好在哪里？”“它就是一场好戏。”你谈论的是它的艺术性，那就是精神病学的艺术。

科学的“灵光一现”与氯胺酮的安全性

Eric问：“他是怎么好转的？”Roger教授回答：“他通过氯胺酮好转了。”事实上，那是关键时刻之一。Roger教授说他是一个这样的人：如果你给他足够的照片证明地球是圆的，他就会相信。但他不会在看到照片之前就相信。他不会固执己见。但当氯胺酮首次问世时，在学术会议上讨论时，人们会问：这会不会好得不真实？在某些方面，他承认自己也像其他人一样，陷入了群体思维的误区，因为他已经习惯了现有治疗效果平平，需要等待4-6周，而且患者很多时候并不满意。

他强调，有些患者确实好转了，这一点必须非常清楚。他并不是说旧的治疗方法无效，它们改变了生命，挽救了生命。他见过很多人通过百忧解类药物重回正轨。但事实是，至少三分之二的患者没有好转，我们需要新的选择。所以，他曾持怀疑态度，但科学关乎“灵光一现”（lightbulb moments）。科学关乎我们在这个未知的公园（也就是科学的公园）中漫步，然后突然间，灯泡亮了。那个带着灯泡的路灯，哇，答案就在你面前。

氯胺酮是一种我们自1962年以来就有的药物。我们知道它是安全的，而且非常安全，它被列入世界卫生组织（World Health Organization: 联合国下属的国际卫生机构）的基本药物清单。

氯胺酮的潜在副作用与心理治疗的结合

那么，医用氯胺酮或艾氯胺酮的潜在缺点是什么？我们可能会看到哪些负面副作用？Roger教授指出，一些副作用包括镇静（sedated）、分离感（dissociation: 意识、记忆、身份或环境感知之间失去连接的心理状态，对某些人来说可能不愉快）、头晕、恶心和胃肠道不适。这些通常是短暂的（transient），不会成为治疗的障碍。

我们非常警惕氯胺酮是否会对心脏、肾脏、膀胱、肝脏或大脑造成任何长期安全问题。它是否会导致认知障碍（Cognitive impairment: 记忆、注意力、解决问题等认知功能受损）？人们常说：“氯胺酮滥用者不是会破坏他们的大脑吗？”如果你滥用生活中的任何东西，它可能都不会对你有好处。如果你滥用氯胺酮，例如作为街头派对毒品，有证据表明它会对大脑造成一些损害。所以，显而易见的问题是，如果你在医疗监督下服用氯胺酮治疗抑郁症，它会损害你的大脑吗？不，它不会。事实上，如果说有什么作用的话，它是在保护你的大脑。抑郁症是大脑的癌症（cancer to your brain），对大脑的损害很大。而氯胺酮正在保护大脑，我们没有看到长期的脑部紊乱或任何毒性作用。当然，FDA通过监测系统对此密切关注。人们用脚投票，这些药物因副作用而导致的退出率不到1-3%，甚至不到1-5%。

那么，心理治疗（Psychotherapy: 通过对话和心理技巧帮助患者解决情绪和行为问题的治疗方法）在这里扮演什么角色呢？至关重要。证据表明，如果你正在服用百忧解治疗抑郁症，并且患有难以治疗的抑郁症，那么在药物治疗中加入心理治疗，会产生1+1=3的效果，这是精神病学中我们喜欢的那种数学。所以，如果你要进行氯胺酮治疗，你可以同时进行心理治疗。这很可能会有更大的帮助。

认知行为疗法与氯胺酮的协同效应

Roger教授表示，很有可能。事实上，他们目前正在与加拿大卫生研究院（CIHR: Canadian Institutes of Health Research，加拿大联邦政府的健康研究资助机构）合作进行一项研究，探讨将认知行为疗法（CBT: Cognitive Behavioral Therapy，一种心理治疗方法，通过改变消极思维模式和行为来改善情绪）与氯胺酮结合，是否能迅速缓解自杀念头并维持更长时间。

Eric指出，这就像你已经让大脑变得更具可塑性了。Roger教授用另一个比喻来说明，我们正在进行一场比喻之旅。Eric表示比喻很多，已经数不清了。但Roger教授认为，如果你服用奥泽姆平（Ozempic: 一种用于治疗2型糖尿病和肥胖症的药物）来减肥，大多数人会说：“你知道吗？如果你同时改变饮食，做一些运动，你可能会做得更好。”当然，还要改变你的生活方式等等。他认为没有人会不同意这一点。

Roger教授表示，有些人服用奥泽姆平却没有改变生活方式。他不是说这是对是错。他只是说并非每个人都需要治疗。但作为指导原则，他会说，当你将基于证据的心理治疗，如认知行为疗法，添加到静脉注射氯胺酮中时，Eric的观点是正确的。氯胺酮已经启动了可塑性（primed the plasticity），然后通过心理治疗，你就可以真正地巩固这些成果。这也许还能提供更有效的应对策略，从而降低你未来异常应激反应的脆弱性。

精神病学领域的激动人心时刻与未来展望

Eric提出了最后一个问题：回到90年代中期，您开始从事精神病学工作，对吗？Roger教授确认自己是1998年成为精神科医生的。从那时到现在，我们在靶向和治疗这些难以治疗的抑郁症方面进步了多少？

Roger教授认为我们取得了令人兴奋的飞跃。他说，如果我们在15年前进行这次对话，他曾写过一篇文章，虽然可能没人读过，但他想分享一下。大约10年前，他写了一篇文章，并非悲观或消极，而是指出精神病学当时正处于一个“死胡同”。他觉得这更像是一种描述。他说我们处于死胡同，必须以不同的方式思考。我们停滞不前，需要新的靶点，新的创新。

现在，承诺已经变成了创新。我们正在谈论氯胺酮。神经调控（neuromodulation）方面也取得了一些令人兴奋的进展，比如经颅磁刺激（TMS: Transcranial Magnetic Stimulation，一种非侵入性脑刺激技术，用于治疗抑郁症等）。它的发展非常有趣。Roger教授不会现在详细介绍，但目前有十多种（over a dozen）不同类型的药物正处于抑郁症治疗的中后期开发阶段，这些药物在五年前甚至不存在，它们与旧的百忧解类药物完全不同。他认为这并非夸大其词，也不是最高级的形容。对于他这个从事这项工作近30年的人来说，这是最激动人心、充满希望的时刻。这是一个不可思议的时代。

Roger教授一直说，在他离开这个行业之前，他想用“治愈”（cure）这个词。人们可能会说他异想天开，但他不这么认为。他觉得我们不会在未来五年内实现治愈。但他相信，如果我们能改变疾病的轨迹，让人们能够说：“你知道吗？如果我采取这种干预措施，我就能阻止疾病的发展，它不会永远摧毁我的生活，我能和我的孩子、家人在一起，过上充实美好的生活。”这实际上就是我们目前的未来。这个领域正处于一个真正激动人心的时刻。

公共卫生视角：预防抑郁症的“疫苗”

我们正在更好地治疗抑郁症。是的，我们正在进步。但我们是否在制造更多抑郁症？Eric提出了一个很好的观点。我们永远不会有足够的精神卫生保健提供者。所以，显然，我们需要找到一种方法来减少问题的根源。因此，Roger教授认为，除非从公共卫生（public health）的角度来解决抑郁症这个祸害，否则你不可能有一个连贯、全面、有影响力的应对方法。

对于那些经历过抑郁症的人，我们有一整套新的治疗方案。但Roger教授喜欢Eric的描述方式，因为他认为对抗抑郁症的伟大“疫苗”在于公共卫生方面。他非常担心孤独症大流行，他认为这对人类来说是一个重大的问题，不仅仅是针对抑郁症。再加上我们看到的社交媒体（Social media: 互联网上用于社交互动和信息分享的平台）的有害后果，以及他描述的不安全感，这些都是危险的组合。他认为，这些事情显然需要政治意愿、倡导和支持。但这必须成为对话的一部分。

Eric最后表示，Roger教授是一个非常忙碌的人。他试图在介绍中选择要说的头衔，但Roger教授的头衔实在太多了。感谢Roger教授花费这么多时间。Roger教授回应：“谢谢Eric。能和您在一起聊天总是非常愉快。很高兴与您交谈，Eric，非常有趣。谢谢。”