节目开场与基因编辑的时代意义

泓君: 大家好，欢迎收听《硅谷101》。我是泓君。我们每年10月份都会在硅谷举办一年一度的《硅谷101》科技峰会。今年，我们新增加了全球创业企业挑战赛环节，旨在寻找AI时代的下一个独角兽。我们将从所有报名企业中挑选出六家公司，现场向美国顶级的投资机构路演，冠军团队有机会现场拿到融资。如果你正在全职创业，欢迎通过我们的Show Notes查找活动详细信息和报名链接。关于峰会的详细信息，我们也会在接下来的一周公布，大家可以关注我们的播客、视频或公众号。接下来，我们正式开始今天的节目。这集我再次尝试突破自己的能力范围，我们将深入聊一聊基因编辑（Gene Editing: 通过技术手段对生物体基因组进行修改，实现基因的增添、删除、替换或修饰）以及AI在基因编辑领域的应用。

泓君: 为什么关注基因编辑呢？美国知名传记作者沃尔特·艾萨克森曾写过《爱因斯坦传》、《乔布斯传》和《马斯克传》。在他的《解码者》（The Code Breaker）一书中，他将过去100年的科学突破分为三大层次：第一个是物理学，以原子为单位的发现与应用带来了原子弹；第二个是大家很熟悉的信息技术，用0和1改变了世界，《硅谷101》的名字多少也包含这一层含义；第三个就是生命科学，尤其是基因编辑技术，开启了编程生命的可能性。基因编辑是2020年获得诺贝尔奖的技术，其专利权之争在美国学术界和资本圈都引起了轩然大波。今天，我们的嘉宾作为第一作者参与了一篇关于CRISPR-Cas9（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats and CRISPR-associated protein 9: 一种革命性的基因编辑技术，能够精确地剪切和编辑DNA）的论文，这篇论文是将这项技术从实验室概念推向哺乳动物细胞应用的一个里程碑之作。如果用今天科技发展的比喻，我认为可以将其称为基因编辑领域的“GPT时刻”，也是生命科学史上最具影响力和划时代的研究之一。今天，我们欢迎斯坦福大学医学院病理学与遗传学教授丛乐。丛乐，你好。

丛乐: 大家好，很高兴。

CRISPR-Cas9技术的里程碑意义

泓君: 丛乐教授是把基因编辑从基础原理推向应用的关键人物，也是2013年发表于《科学》（Science）杂志的CRISPR-Cas9关键论文的第一作者。这篇论文是由您和您的导师张锋共同完成的。您能否介绍一下当时这篇论文在行业内处于什么样的位置？它对整个基因编辑行业来说为何至关重要？

丛乐: 这篇论文是与另外几个团队一起，首次证明CRISPR-Cas9这个基因编辑工具可以编辑人的DNA，在活的人类细胞中进行基因改造。这是它作为一个重要科学发现或技术开发里程碑的关键点。在此之前，CRISPR-Cas9系统只存在于微生物中。但对人类健康和我们每个人的生活环境而言，最重要的是我们每个人的基因和身体。因此，能够在人的细胞中编辑基因组这件事，是2013年才首次被证明的CRISPR-Cas9能力。所以，这可以说是整个CRISPR-Cas9在人体和哺乳动物细胞中应用的开山之作，也让基因编辑未来成为一个非常便捷、易于使用的技术。

丛乐: 核心就是三点。第一，让所有人知道我们可以对人类细胞进行DNA改造。第二，通过CRISPR-Cas9这样一个非常简单的技术，可以重新编程并找到基因组中任何序列进行改造。这就像从步行突然进入了有马车，甚至有火车和飞机的时代。之前改造一个基因可能需要庞大团队花费大量时间，但现在通过合成一段短短的、被称为CRISPR-Cas9引导RNA（CRISPR-Cas9 guide RNA: CRISPR系统中引导Cas9酶精确识别并剪切特定DNA序列的核糖核酸分子）序列的手段，就能编辑任何基因序列，使得这项工作的成本下降了数量级，规模也得到了提升。第三，我们和其他课题组一起证明了在活细胞中可以安全有效地进行CRISPR介导的基因编辑。这意味着该技术不会因为强大的能力而难以应用于人或治疗改造过程。这种安全性，我认为是这三点中非常关键的一点，它让这项技术得以打开更广阔的应用前景。

个人经历与研究动机

泓君: 我们待会儿可以详细聊聊这篇论文、这项技术，包括2020年诺贝尔奖之争和中间复杂的专利战争。在此之前，您能否先简单介绍一下自己的经历？我也很好奇，是什么样的经历让您在2013年关注到那个领域，并写出了这样一篇论文？

丛乐: 这可以从我为什么一开始学习生物说起。我是在中关村长大，从小喜欢玩电脑游戏。所以我高考后进入的第一个专业是清华大学的电子工程，目标是成为一名游戏设计师。但在大学学习电子一段时间后，一方面因为家里人的健康原因，另一方面也是我在图书馆偶然读到了一些生物医学相关的书籍，我深感如果能设计生命、设计医学药物，会是非常有价值、有意思的事情。而且在那个领域，我发现还有很多最基本的东西都没有被理解清楚，比如为什么有些人会得糖尿病、为什么有家族遗传病、为什么衰老过程中会有人得老年痴呆等，这些简单而宏大的问题都没有答案。所以我当时觉得，相比设计电路电子产品或软件，设计生命这件事更有意思、更有挑战，更能满足一个人的好奇心。于是，在学了一段时间电子后，我转到了生物系。我一开始就想理解如何更好地改造、设计生物中的许多问题。

丛乐: 这样很自然地，我来到哈佛读博士时，就接触到了当时的第一个导师George Church。

泓君: 他也非常有名。

丛乐: 对。当时在George Church的实验室里，我遇到了当时还是独立研究员（fellow）的张锋。他当时还不是教授，但在我刚认识他时，他已是一位独立的研究人员。George Church是最早接触和提出基因测序、基因改造技术的一批科学家之一。因此，我与张锋一开始认识就深受他的影响。张锋跟我聊说，我们应该思考如何进行基因编辑，而不仅仅是测序。因为测序只是“读一本书”，而不是“写一本书”。如果你想真正理解一个系统，就像理查德·费曼（Richard Feynman）等著名物理学家所说，只有我能创造一个事物，我才真正理解它。所以我当时非常同意张锋的想法。最终，当张锋很快拿到麻省理工学院（MIT）的教职后，我就成为了加入张锋实验室最早的一批学生，能够与他一起参与到最早的CRISPR基因编辑工作中。

CRISPR前的基因编辑技术与局限

泓君: 您的两位导师都非常厉害。当时提到George Church的核心领域在基因测序，在那个时候，基因测序和基因写入领域已经有哪些进展了？为什么您觉得张锋提出的想法更有前景，并且我们可以在基因上进行写入？当时在写入方向上，科学界是否已经有一些前瞻性研究了？

丛乐: 非常对。我觉得科学常常是一个相对漫长的过程，有许多人不断添砖加瓦，垒起一座大楼。就像物理学，当年许多人从薛定谔、玻尔到爱因斯坦，最终建立起了一个完整而伟大的理论物理基础。基因编辑也类似。我觉得可以从两个点来分享。

丛乐: 首先，最早的基因编辑技术，甚至在我没有到George Church和张锋实验室之前就存在，叫做锌指蛋白（Zinc-finger protein: 一类能够特异性识别并结合DNA序列的蛋白质，是早期基因编辑工具的基础）。锌指蛋白技术很早就出现，因为它是一种可以特异识别DNA的蛋白质。所以我们可以用这样的技术，像GPS一样定位到基因组中的一个序列，尝试对其进行书写和编辑。这其实也很有意思，是我在刚认识张锋、在George Church实验室与他合作、张锋还没有独立之前就做的锌指蛋白相关工作。

丛乐: 为什么当时虽然有基础，但没有那么大的影响力呢？这有点像当我们只有“大哥大”的时候，你无法开发非常强大的APP，因为智能手机才真正带来了移动互联网的爆发。锌指蛋白在当时，我们自己制作或从公司购买一个蛋白，编辑一个位置就需要上万美元。当时一个博士生一年的工资可能才3万块钱，相当于我要花一年的工资才能做一个实验中的一个小分子。所以，成本非常高，需要很长时间。做一个蛋白可能需要几个月。从时间和金钱的成本上都极高。而且最要命的是，你经常设计三、甚至五、十个蛋白，才有一个能够实现，就是它的技术稳定性也不高。你最终能成功一个蛋白，差不多要花5到10万美元。

泓君: 而且还需要几个月的时间。

丛乐: 从第一性原理（First Principles: 从最基本、最原始的假设出发，而不是基于现有经验或推论）来讲，如果这个技术如此费钱、费时，而且不够可靠，那么你也很难将其标准化、规模化，让它产生巨大的影响力。

丛乐: 所以到了第二点，我们当时为什么要做CRISPR？正是因为现有技术有巨大的局限性，但这个领域的价值是肯定的，如果你能够从“读”到“写”再到“设计”一个基因。所以，我们当时看到CRISPR的好处是，如果你能用一段简单的引导RNA，合成成本可能只要十块钱甚至更低，你在成本上就提高了将近100甚至1000倍。合成一段RNA一周都不到，你从几个月到几天，这又是一个十倍甚至几十倍的提升。同时在可靠性上，我们当时最早虽然不容易，但依然发现CRISPR编辑几乎每个基因时，都有至少将近一半的可能性是正确的。也就是说，从5到10个中选1，提高到2选1，甚至是每次几乎都能有一些效果。这又是一个几倍维度上的提升。这些加起来，就是一个数个维度的巨大提升。所以，这就是为什么CRISPR真正打开了基因编辑技术规模化、标准化、广泛应用的大门。

CRISPR的发现与博士生涯的抉择

泓君: 您当时是怎么发现CRISPR这个技术的？还是说您一直在这个领域，有若干选项摆在那里，您可以看到，并且您怎么知道这条路能成功？还是说您当时的试错成本，比如说十块钱就能做一次编辑，这跟锌指蛋白的上万美元来比，是一个很小的试错成本？我就很好奇，您是怎么关注到这个点的？

丛乐: 这个很有意思。第一点，对我们这个团队来讲，一开始确实始于2009年，张锋给我发的一篇论文。张锋在公开场合中也提到过，包括您刚才说的艾萨克森写的那本以珍妮弗·道德纳为主角的传记中，他也提到了张锋最早接触到CRISPR的故事。我确实也是从张锋那封邮件知道的，就是张锋去听了一个报告，听到一位微生物学家介绍了一下CRISPR系统。他当时几乎同时在听到这件事，理解了这个系统之后，就给我发了邮件。邮件内容很短，告诉我“看看这篇论文，这是一个非常有趣的系统”。然后我看那篇论文的那一刻，就意识到这个系统可以将编辑基因、书写基因的成本和时间降到极大，因为它过于简单了。它有一个极为优美和简单的方式，让我只需要合成几个RNA，通过沃森-克里克（Watson and Crick: DNA双螺旋结构发现者，其模型揭示了DNA中A与T、G与C的碱基配对原则）这种简单的第一性原理来讲，越简单的东西就越容易实现。因为它只需要你A对T，G对C这样简单的配对，就可以像GPS一样精确定位到基因。而且，这也正是我们人类每个细胞中DNA复制的方法，就是ATGC的配对。因为CRISPR完全只要靠一段小小的RNA去配对，就可以完成基因改造。所以我当时就意识到，这是一个能够把我们之前遇到的所有难题全部迎刃而解的可能性。

丛乐: 后来我跟张锋见面，马上去聊的时候，我们当时在一个他的办公室里面，两个人夜里很晚一直聊了很久，就想说这是一个值得我用整个博士生涯去尝试的技术。你在科研中会遇到很多机会，如果你足够理解自己想做的事情，足够理解这个领域中最大的痛点和难点，你就会发现有些东西是值得你花整个几年时间去做的，有些东西可能就是你不确定或者不值得花这么长时间。所以当时第一个分享就是说，确实因为它巨大的潜力，虽然还不知道能不能做出来，但我觉得因为张锋带给我了这样的一个想法，我就会特别认可，因为我们俩一直在想什么样的技术能解决这个问题，所以我们就非常确定，这是一个极为重要的可能性。

丛乐: 那么第二点就是说，当时我跟张锋，包括实验室中很多一起参与项目的朋友也都觉得这个想法太棒了，可能只有我们能想到，有一种迷之自信，自以为是的科学家迷之自信。我觉得这是年轻时候会有的想法了，现在不会有了。但其实确实因为这个技术非常有价值，它能带来的改变是几个数量级的改变。确实不止我们能想到，我确实需要承认的是，确实有不同的组基于微生物学家开创性的生物学基础发现，在技术上都想到了这么一个可能的突破点。

泓君: 您在2009年把整个博士生涯都“赌”到这个技术上时，是否会想，假设如果这个技术最终不能成功，失败了会怎样？

丛乐: 您这个问题非常好。我当时确实非常幸运。我觉得这也是很多我认识的创业朋友跟我提到的。就是我在博士的第一年到第二年，我甚至只是在George Church实验室和张锋实验室都只工作了几个月的状态中，就已经发表了一篇关于锌指蛋白和另外一个叫做TALE效应蛋白（Transcription Activator-Like Effector: 一种细菌蛋白，能够特异性识别DNA序列，也是一种早期基因编辑工具）的早期基因编辑论文。当时我们用蛋白质的基因编辑工具已经发表了一篇论文，而且我是并列第一作者，跟张锋一起。同时我当时还有另外一个小课题，作为蛋白质基因编辑的课题，我已经看到结果不错。我当时是做一个表观遗传（Epigenetics: 在不改变DNA序列的前提下，基因表达的可遗传变化）的编辑，能够对表观基因组进行基因调控。

丛乐: 所以我在2010年，实际上在我博士只读到第二年的时候，就已经非常确定我应该能毕业。这类似于说你创业的时候，你已经有了“第一桶金”，有一个保底。

泓君: 对，我有一个保底。

丛乐: 就是有一个兜底的东西。所以我确实觉得并不是简单地说我有多么能够承受无限的风险，而更多的是我的博士生涯，我很早期就很幸运地有了，甚至可以说是两篇可以保底的论文，而且是不错的论文。我跟张锋的并列第一作者文章其实发表在《自然生物技术》（Nature Biotechnology），是一个非常不错的杂志。有了这些东西我应该能毕业。所以我相当于很早就有了一个“第一桶金”，我就觉得，我不如把我后面这三年、四年的时间，就压在一个很有挑战、风险很大但可能有高回报的事情上。我觉得这是很重要的一点。

丛乐: 然后第二点就是说，确实我的性格，当然也是很幸运，也可能是因为同时也很重要的也是张锋的支持。我是最早加入实验室的那两三个人。他作为一个新教授，一个刚刚成为教授的人，当然可以选择做风险很大的事情，因为这是他最适合做有风险的事情。我作为一个学生，也当然愿意跟他一起投入。当然我觉得我的性格跟张锋的性格契合的地方也在于，我们俩都是一个很被好奇心驱动的人。当然那个时间点上，可能也更适合或者说能够去做这样的事情。我觉得确实是有时机的因素在里面。

泓君: 而且我觉得这里面很厉害的一点是，您当时的两个导师，George Church在哈佛大学已经非常有声望，是基因科学领域的重量级教授之一。而当时张锋，您刚才提到，您刚遇到他的时候他还是一个博士后，可能刚刚从博士后转助理教授，还在找教职的过程中。然后您很笃定地选择了这位更年轻的学者，因为他的方向跟您更契合。我觉得这其实也蛮有魄力的。

丛乐: 对，所以我觉得这是一个很幸运。而且George Church和张锋两个人最大的优点就是他们有极好的眼光和判断力。这一点，我觉得在做原创性、颠覆性的研究中非常重要。就是你不一定真的能够看清楚一件事情之前，或者在很多人能看清楚一件事情之前，你就先能够想到这是我应该走的方向。这是最重要的能力，之后才是执行。

泓君: 是的，我觉得创业者也需要这个素质。

专利之争与CRISPR的推广

泓君: 然后我们刚才提到了，您在2009年开始做CRISPR相关研究的时候，您发现确实不只是你们发现了这件事情。接下来，我们聊聊您发现谁还发现了这些故事，以及你们是不是开始拼论文发表速度了？

丛乐: 是的。这个当然也是我记得珍妮弗·道德纳的传记中也有提到。我们2009、2010年开始的时候，其实我们一开始是把它作为一个几年期的，无论是实验室还是博士生涯的一个高风险、高回报的大项目来做的。所以我们一开始其实真没有那么急，毕竟科研本来就是探索。但是就很傻，其实当时应该急，我后来才意识到时间、速度也很重要。

丛乐: 所以当2012年我们已经做出了很好的结果，正准备慢慢悠悠、非常认真、完美地写出一篇论文的时候，突然在2012年6月份，就看到了道德纳的实验室在《科学》杂志发表了一篇文章。他们在体外，虽然只是体外，但确实已经很精细地证明了可以用一个非常简单的引导RNA去编程一个CRISPR系统，编辑任意的DNA序列。这个概念确实他们在2012年的文章中就已经验证出来了。虽然大家都知道CRISPR这个技术，当然不一定很多人当时可能还只有几个组在做这件事。但是当有人在体外实现之后，我们当时就意识到：第一，不是只有我们想到好的想法，好的想法不是只有一个人；第二，如果体外有人做出来，英文叫“It's only a matter of time”，那么一定也会有其他人会很快地想要去做人类细胞的基因编辑。所以我们就赶紧开始投稿，把文章就不要说写到完美了。

泓君: 很多时候完美主义是一个学术界的人很多都有的一个情怀和情节。

丛乐: 对，您的那篇文章最终发表的时候，感觉还是写得很漂亮的。还是因为我们确实已经酝酿了很久。但是最终实际上，一个更早、更简单的版本我觉得已经足够发表了。其实你是可以分阶段，一篇一篇地发的，不用攒一个大文章。当然我觉得每个人的早期文章都非常漂亮。但我们确实，我们不仅在第一篇文章中展示了破坏和切割一个基因，我们甚至已经展示了精确修复一个基因，这是在最后一张图里面。就相当于我们当时不仅已经开始进行精确的修复替换，而且我们甚至还在里面做了多个靶点的同时编辑。也就是说，我们其实把早期的1、2、3都做了，但其实可能1和2，或者1甚至也许就已经可以先发出来了。但是没关系，这个就是一个自己生涯早期的学费。

泓君: 代价是错过了诺贝尔奖。

丛乐: 这个也很难讲，我觉得诺贝尔奖这些东西比较主观，我们也可以提两句。但我确实觉得，任何评奖都比较主观。就算我们当时发得早，那也可能可以说我们做的工作是把技术应用起来，也许更值得从理论的角度去褒奖的是那些开创了一些理论和基础实验的人。所以我觉得诺贝尔奖怎么去给，这有不同的思考和不同的方法，评选标准是人定的。但是我确实觉得，如果我们发得更快，至少我觉得专利上，就真的不会有那么大的争议了。

泓君: 好的，然后你们那段时间，除了您的这篇论文，我印象中张锋的实验室在狂发各种跟基因编辑相关的论文。其他的都是一些什么样的方向？

丛乐: 好处就是当你有一个底层技术的突破，就好像我做出了智能手机平台iPhone，我就可以在上面真正去做无数的应用场景。我们做出CRISPR之后，就开始从两个维度去拓展。一个维度是从纵向拓展，深入到具体疾病、具体治疗方法的应用；另外就是在横向上拓展不同的可能性。比如说DNA编辑，我还可以做RNA编辑，我还可以做表观遗传（Epigenetics: 在不改变DNA序列的前提下，基因表达的可遗传变化）的编辑，我还可以做碱基编辑（Base Editing: 一种CRISPR的变体，可以直接改变DNA中的单个碱基，而无需切断DNA双链）。所以我觉得横向就是拓展不同的可能性、不同的编辑范式；纵向就是，比如说我们当时也做了针对肝脏疾病的基因编辑、针对眼部遗传病的基因编辑，以及针对免疫肿瘤进行大规模基因筛选的靶点发现的基因编辑。所以我觉得就是说，纵向、横向，一旦你有一个好的技术，就可以同时拓展开。当然很多这种工作也都是跟别人合作。

泓君: 所以其实如果有一个技术底层突破了，它上面可以延展出非常多的应用。所以还是要关键的那一步。

丛乐: 对，我感觉就跟AI一样，你可以做横向的拓展，你也可以纵向地深扎到某一个具体的应用场景。

泓君: 在你们发论文的同一天，如果我没有记错的话，您的另一位导师George Church也发了一篇跟基因编辑的论文，这是一个巧合吗？

丛乐: 这不是巧合。杂志虽然是很好的一个平台去宣传科学，但它一般时效会比较慢。所以杂志一般会等一下，看看到底有哪些相关的论文。如果都好，它可能会等所有人的论文都已经投稿也好，都评审过，然后一起再发出来。就是说杂志发布东西的时间，是有一个长的周期，以及是由杂志的编辑部有专题。

泓君: 类似于专题系列。

丛乐: 对，它是人为地去把它的时间放在一起的。第二点就是说，确实是很多不同的组独立地也在推动技术的前沿。

泓君: 在注册专利上，您能讲一下你们是怎么注册基因编辑的专利的？我印象中最后这个事闹得还挺大的。

丛乐: 对，反正现在看上去甚至有可能专利这个事情最终是可以打到最高法院的。分享两个点。

丛乐: 第一点就是说，美国在2013年某个时间之前，专利系统是“谁先发明”（first to invent），也就是说谁先发明，谁就有专利的所有权。在2013年某个时间之后，它正式进入了跟全世界大部分其他国家一样，谁先提交专利申请，谁就获得专利的优先权。但是因为CRISPR这个技术比较早，所以我们这个技术实际上正好是在“谁先发明”这个阶段产生的。这就导致专利的所有权会有非常大的一个争议和挑战，就是相当于你要证明谁先“物理上”（physically）发明了这件事情，而不是谁先提交了专利申请。这也是为什么美国后来会改变，因为谁先提交专利申请这件事很容易界定，但是谁先发明这件事，你需要回到实验记录、公司的邮件、学校的邮件，这是一个很复杂的过程。所以第一点就是说，我们这个基因编辑的专利如此复杂，一路要从法院、联邦巡回法院到最高法，甚至还有国会、专利局仲裁机构的介入，现在可能已经花了上亿美元的诉讼费，就是因为它的发明时间。

泓君: 上亿美元的诉讼费。

丛乐: 我的意思是在所有参与诉讼的各方加在一起，应该已经上亿美元了。但其实这个技术未来它的应用价值也是无限大的，或者至少说它应该也看上去值这么多钱。

丛乐: 那么就到了第二点，因为当时确实有独立的课题组，在不同的时间、不同的地方，甚至有的不在美国，也在做基因编辑CRISPR的事情。这就导致这会是一个非常复杂的诉讼过程。

泓君: 对，所以后来美国专利它的新法规就是谁先提交专利申请，然后这个就给谁。

基因编辑的应用前景与挑战

泓君: 我们现在再回头整体上来看一下基因编辑技术。您觉得现在基因编辑可以应用到哪些领域？它整个的应用市场有多大？

丛乐: 我觉得这个问题很好。我们可以从三个维度去想。

丛乐: 第一个维度是对于我们个人来讲，每个人身体的维度，就是治疗疾病。当然也可能有一个更具争议的话题，就是是否还可以用基因编辑来预防，甚至是增强你的能力。但我觉得至少治疗疾病，针对每个人会患的遗传病、后天疾病，这是第一个领域：医学。

丛乐: 第二个维度是当你考虑到人与环境之间的交互时，你可能也听说过美国市场上已经有基因编辑的土豆所生产的薯片。我们现在去旁边的超市，就有可能拿到一包乐事薯片，它就是用基因编辑的土豆生产出来的。因为基因编辑的土豆保存期更长，淀粉含量更合理，具有很好的特性。这就是农业和周围环境的应用。你可能也知道，有公司在出售基因编辑使得夜里产生荧光的可爱植物。所以，对于周围环境，基因改造、基因编辑也是另外一个应用，这属于农业领域。这里面甚至包括工业生产中的合成生物学应用。甚至有人提出，我不知道您听过没有，他们正在用基因编辑改造蚊子。谷歌之前的一个部门也参与了基因编辑改造蚊子。

泓君: 他想让蚊子有什么功能？

丛乐: 他想让蚊子能够不再传播疟疾这些非常重要的传染病。这对非洲、东南亚热带地区是非常大的问题。这相当于不是针对人了，因为治疗疾病、医学的很多应用是以人为核心。那扩大一步就是我们所有的环境，动物、植物，这是第二个维度。

丛乐: 第三个维度就是说，如果你再扩大一些，我们还有一个精神的维度。这个是在物理世界之上的，如果我们能为大脑进行一些基因改造，如果我们能够去思考如何让大脑拥有更强的理解和思考能力，就是精神层面上的基因调控。但它影响的不完全只是我的身体是否舒服、吃的东西是否健康，而是可能更加超脱物理范围。我觉得未来也会有影响，但这可能现在还有一点点科幻。

泓乐: 精神维度只是一个正在研发进程中的事情，它会有实际的应用案例吗？哪怕是1到2例？

丛乐: 好问题。我觉得目前非常好的应用案例还是不多的。但是举个例子，我确实觉得应该去做研究的方式就在于，其实对精神层面上，我们已经有了很多像脑机接口这样非常重要的技术手段。但是我们为什么不去思考人类的进化速度，跟硅基、碳基的进化速度差别这么大？我们就完完全全不在意我们碳基大脑的智慧的进化速度。那么硅基这么强，AI这么强，脑机接口在Neuralink这些公司的发展下也进展很快，已经有九个人进行了植入。但是我们对自身大脑的进化和改造，目前几乎等于零。这就是为什么我对这件事的感觉是：第一，我非常感兴趣如何去研究这件事；第二点就是我觉得我们需要从零突破，因为另一边的脑机接口（“机”那个部分）已经有很多进展和研究，但在我们自身的这个部分，实际上并没有那么多的探索。所以如果要研究基因编辑如何用于精神维度的应用进展，我们是不是需要知道大脑是如何工作的？比如阿尔茨海默症或抑郁症，它对应的是哪些靶点？比如人的智力、记忆力，它对应的是哪些靶点？只有你知道人的工作原理，我们才能对它进行基因编辑。

丛乐: 我觉得有两点。一点是最终肯定需要更好地理解大脑的运作方式，包括如何调控我们的感情、认知和反应。但是第二点是，毕竟它还在早期的研究，甚至很多地方都是空白阶段。这么早期的阶段，我觉得任何探索都应该还是值得的。比如说，你现在可以通过脑机接口技术或其他技术测定一些神经元的活性。但如果你不对大脑中的神经（基因层面、细胞层面）进行一些调控和改造，那你也很难只靠“看这本书”而不去尝试“写”，你什么时候才能写出一本书来呢？你至少得先从写一个段子、写一个小推特开始。所以我觉得，我们需要开始做一些简单的尝试，哪怕只是说，我还没有完全理解这件事，但理解也是从实践中获得的。

泓君: 这个只能拿病人做测试。

丛乐: 那不一定。我觉得这有各种可能性，不管是先从动物开始，还是我们从一些更安全的角度开始，我觉得都有不同的方式。甚至我说，我从一个更简单的实验室中的，对神经细胞的模拟模型开始，这个我们也自己都有。就是不是直接在人或者大脑上去做。

泓君: 最开始是电信号的记录。

丛乐: 对，大脑电信号记录。完全不是。一开始的很多技术研发，包括现在Neuralink用的这种电极，它不是先直接就往大脑上面去用的。它实际上在一个实验室中，体外的一个神经细胞上面先去做的测试，拿到了诺贝尔奖。这里面有很多非常强的技术，是先在细胞上面测出来，然后再去转到动物、人体上面去的。包括Neuralink也是先从做动物、做猴子开始。

泓君: 所以现在我们按照实现程度来说，它已经可以治疗部分的疾病了，比如说地中海贫血症。还有其他一些确认的、可以治疗的疾病吗？

丛乐: 像今年5月份，就在两个月之前，世界上第一个个性化的基因疗法，治疗了一个不到一岁的婴儿，叫Baby KJ（名字缩写）。Baby KJ的肝脏的一个罕见遗传病，就是被第一个个性化的CRISPR基因疗法治好了。这是在宾夕法尼亚大学的儿童医院实现的，当然也得到了加州大学包括道德纳组他们的一些支持，但用的技术是来自于博德研究所的David Liu老师的技术。所以说，我觉得很多肝脏中的疾病，能够看到非常好的治疗潜力。同时也有一个被Eli Lilly（礼来制药），就是做减肥药出名的这个公司，他们最近收购了另外一个公司，是用CRISPR的编辑手段去治疗心脑血管疾病。他们这个疾病虽然还没有被临床批准，但已经在人身上取得了一些初步的效果。所以为什么礼来制药就把它收购了，因为这个跟心脑血管代谢疾病、跟减肥是非常类似的一个领域。所以我觉得在医疗上面，已经看到了很多非常有价值的潜力的应用。但确实是偏罕见病，包括您刚才提到的几件事情：地中海贫血、肝脏的罕见病以及心脑血管中的罕见病，这都是罕见病。

泓君: 现在比如说用基因编辑技术去治疗疾病，脱靶（Off-target effect: 基因编辑工具在基因组中错误地编辑了非目标位点，可能导致意想不到的副作用）的风险还大吗？就是它有控制在一个可控的范围内吗？

丛乐: 我确实觉得现在还是在一个不能说完全没有任何脱靶以及毒性风险的状态，但是已经有很好的方式来控制和预测，包括使用计算、机器学习和AI的方法来优化和预测。这件事情因为进展不错，但是会不会就像自动驾驶一样，你会不会有那种边角的“小场景”（corner case），就是说这个人开到一个深山老林里面自动驾驶就不work了，这种情况。我觉得不能百分之百地避免。我们有了初步的进展，但是不是完全什么都不用担心，可能还需要更多的研究和探索。

泓君: 好的。其实我们说基因编辑除了可以治病，它还有一种是增强型基因编辑。我觉得这个其实可能在整个社会上讨论议题比较多。比如说人的身高，其实可以通过基因编辑的方式让人的身高更高。眼球颜色也是知道哪些参数是可以控制的。未来比如说有哪些参数是已知我们可以改变的？有哪些参数是我们还不知道它可以改变，或者它的作用机制是什么？人体的哪些基本参数已经可以用基因编辑来改变了呢？

丛乐: 这是一个非常难的问题。我确实觉得像您说的，有时候我们目前对自身的理解反而远少于我们对外界的一些理解和控制。比如说我们都快能上火星了，有个笑话就是说，包括之前Google DeepMind的Demis也说十年之内解决人类所有疾病之类的，十年之后Demis自己能不能不戴眼镜呢？他能不能先把自己的近视先治好，包括帮我把我的近视治好，我的近视也需要治。所以我觉得就是说，人类经常对外界的控制非常强大，但是对自身的理解和控制不一定那么快。

丛乐: 所以我觉得我们对一些单个基因就影响的性状，像眼睛的颜色，比如说能不能喝酒这些事，我觉得是。

泓君: 能不能喝酒也是有哪些基因决定的？

丛乐: 也是研究出来的，主要是一两个基因，就很少量的基因就能够确定。为什么我们有脸红，我喝酒就脸红，就是因为我有一个应该是乙醛脱氢酶（Aldehyde Dehydrogenase: 一种参与酒精代谢的酶，其活性高低影响人体对酒精的耐受度）。酒精是乙醇，它在代谢过程中会变成乙醛，这是一个更毒的东西。如果你没有很强的乙醛脱氢酶，乙醇毒性较低，醛类物质毒性高。你的醛类脱氢酶如果活性比较低，就容易对自己产生毒性，血液中的代谢很慢，于是酒精就会让你脸红，喝酒就会脸红。这个脱氢酶本质上很多亚洲人他的活性比较低，因为我们基因每个人有两个拷贝，一个拷贝如果有问题的话就容易脸红，如果你有两个拷贝就可以喝很多酒。如果你对这个基因进行一个编辑，就可以让你更能喝酒，或者更不能喝酒。

泓君: 我想起了很多基因测序公司，就是你做完基因测序，它大概会告诉你你唱歌是不是五音不全，然后你能不能喝酒。基本上这些已经研发出来的基因测序可以告诉你的答案的东西，我可不可以理解它可以用基因编辑技术来控制的？或者说它有非常好的基础让我们用基因编辑，或者是更加比如说，因为我们也可以只做一些像RNA的编辑，不一定说是很强的、永远遗传性的永久性的，我们至少可以用DNA或者RNA这种编辑手段来帮助我们去类似于调整，或者是更好地去调控自己的身体状态，包括像你说的，甚至是做一些改变，我觉得这都是很有可能、有潜力能实现的。

丛乐: 但就是说后面具体实验像你说的，它也涉及到一些技术问题。比如说如果这样的一个测出来的性质，如果它对你的免疫状态有影响，比如说你是不是容易过敏。这个事情因为涉及到全身的很多细胞，就它的难度可能会大于比如说喝酒。因为喝酒可能主要就是肝脏中的一些细胞负责代谢酒精，而且因为刚才我们提到，肝脏本身在罕见病上已经有一定的突破。有一些领域因为它的技术更成熟，而且它需要改造的细胞更特定、更简单，那可能会更快。但是整体来讲，所有这些能测得很准的，但是我理解就是，我觉得基因测序公司它给你报的很多东西也不准。比如它经常说我好像是对咖啡不敏感的，其实我对咖啡很敏感。我觉得它们测的也很多东西它说它能测，包括像智商，最近有很多公司说能测，我觉得它其实还是一个要不然就是说只是在噱头，要不然就是它也测得不准。

泓君: 了解。如果要去改变这些基因，现在是专业的医疗机构来做吗？因为其实我们刚才在讲整个基因编辑的您写论文的回顾的时候，我们有提到它现在的整个成本其实是降到非常低了。市面上可能已经能买到用于教学或者业余实验的这种CRISPR的基因编辑套件。那是不是说，如果我有一些生物的基础知识，我想做这个实验在家就可以了呢？

丛乐: 这个短期之内还比较难。第一点，你经常能买到的像“Kit小套件”，它的各方面纯度都还比较低。这就好像说，举个例子，确实你在家里能做一些小实验，但是你在自己身上如果去做编辑，你需要那个东西特别干净、安全。就好像你在街上随便捡了个热狗，我也不敢吃。所以我觉得这是第一点。

丛乐: 第二点就是说，很多时候你能够把一个基因编辑的工具设计出来，跟你能够很好地调控这个系统，还取决于你能不能把比如说CRISPR蛋白也好，这个RNA也好，放到你需要改造的细胞里面去。这有点像我可以做很好吃的东西，但没有Doordash，我也送不到我家里，因为我今天没法出门。所以就是说递送，送到你正确的细胞里面去很重要。

泓君: 递送有多难？

丛乐: 现在是目前还是最难的一个环节。因为你还要比对，你要去找到正确的位置，而且你还要避免它不能去你不想去的地方。就好像说我们现在有些肝脏的进展，但不代表我就能进大脑。所以我觉得递送是第二个点，很难。而且目前来讲，就算是最牛的药厂和实验室，也还没有完全解决，就是说还需要研发。所以说为什么你如果DIY的话就比较难。

丛乐: 最后一个就是说，目前的基因编辑系统，它的优化过程它还是需要多个步骤的。比如说像你说的脱靶效应、目标靶点的编辑效率，然后你的这个设计是不是能够在细胞中产生很好的表达。有很多很多环节，它的环节比较多，以至于一个人能够去掌握这中间所有的技术细节，本质上靠传统的手段不容易。但AI可能是一个突破这个瓶颈的一个可能性。

CRISPR-GPT：AI赋能基因编辑

泓君: 是的，就像我之前不太懂法律，但我在GPT上问一问，可能我感觉我也挺懂的。我们之后可以聊一聊您跟王梦迪还有谷歌的DeepMind一起开发的CRISPR的大模型。在此之前，我还是想把基因编辑的这一块问完。我们说即使有这么多限制条件，假设未来有一些人他还是想用增强型的基因编辑技术去改变它的一些参数，您觉得这个在未来的社会里可能发生吗？

丛乐: 我觉得很可能会。第一个原因就是我之前看到了一个杂志，可能是《时代周刊》（Times），也可能是其他杂志，它做了一个调查，调查不同年龄段的人对基因改造这件事的接受程度。应该主要是对欧美人群的调查，但我觉得可能在全世界都是这样，就是越年轻的，比如说20到30岁、20岁以下、30到40岁这个年轻阶段的人，他就越接受“我愿意能够去想象一个我们可以做基因编辑的世界”，我也更愿意接受对人类自己进行基因改造。从这样的趋势来看，我们整个社会对这件事的接受程度可能是在不断提高的。

丛乐: 第二个点就是我确实觉得，因为有刚才我们说的各种技术的突破，包括我们一方面也更理解了什么因素可能去影响我的身高、我吃东西胖不胖、影响我能不能喝酒、影响我的肌肉状态。我就可以不断地通过这些技术的成熟，从“编辑什么东西”到“怎么编辑”到“怎么递送”这个流程，甚至包括怎么去产生出一个安全的一个试剂去做这件事情。我觉得这些技术的推进速度越来越快，再加上AI的迭代，我觉得很可能未来是一个既能做也会有人愿意做的事情。

泓君: 所以我觉得其实我们说现在整个人类科技发展得挺快的。一块是我们看到AI，就是您说到的，其实硅基智能它的智能也在迅速地提升。另一块就是我们人怎么去跟上这个硅基智能的速度，会不会未来改造人本身它也会成为一个很主流的一条线？然后这项技术在获得诺奖之后，您觉得基因编辑技术还有哪些比较重大的突破？比如说从Cas9到Cas12、Cas13跟Cas14，就是这些核心系统它的差异是什么？这个技术还有哪些根本上的一些飞跃？然后我现在看见好像还是您写的那个Cas9的那篇论文，整个应用到现在为止还是最广的。

丛乐: 对，技术层面上我觉得可能从两个方向来讲。一个就是说，对DNA的GPS定位和编辑技术，最重要的突破到底在哪？CRISPR-Cas9突破在于，它把一个需要费劲的蛋白质不断地去迭代的一个事情，变成了一个简单的合成一段小核酸就能够彻底搞定。所以这个范式的改变是核心。也就是说，从其他的什么蛋白到Cas9这是一步飞跃。但从Cas9到Cas12、Cas13，我觉得这个维度更多的是一个我们叫做小的迭代，英文叫“marginal improvement”或者叫“incremental”，渐进式的创新，而不是一个底层范式的革新和彻底的改变。所以我觉得这是为什么目前来讲，Cas9本质上还是最广泛地被应用，以及是很多应用层面上的基础。但是在一些特定的场景中，这些渐进的或者是更加丰富的工具是有它的应用场景的。我觉得这个可能是第一个原因。

丛乐: 然后第二个原因就是我确实觉得，最终可能会出现一个场景，我们可以把基因编辑这件事理解成它最终如何在第一个范式的改变基础上，让它做到能够在不同场景中非常安全有效地应用。这里面确实我觉得还需要技术的开发。比如说对大脑的改造，也许不能够简单地使用现有CRISPR系统。比如说我们最近刚刚得到资助的一个项目中，我们其实发现我们自身人体的线粒体（Mitochondria: 细胞内产生能量的细胞器，具有独立的遗传物质）中有一个可能能够进行基因编辑的一个蛋白和RNA结合的技术。也许我们后面是通过调控我们自身线粒体中的一个特别内源性的蛋白RNA系统来进行编辑。它的逻辑、它的范式跟Cas9相近，但它可能在推进到下一个巨大的应用场景，就是在神经大脑系统的编辑中，它可能会有巨大的价值。

泓君: 可以延缓衰老吗？

丛乐: 这是我们的希望。但就是说，我们对于很多未知领域中的技术突破，可能才是真正能突破Cas9这样一个目前这样的技术范式。它已经能够做到的事情已经很多了，但现在它做不到。

泓君: 它完全做不到的场景是什么？

丛乐: 就比如像现在Cas9很少，我们听说它能够对神经进行高效、有效的基因改造。可能会有很多人说我们可以用CRISPR去做一些衰老，但大脑中还没有看到什么临床进展。所以我觉得就是说在这种它现在非常难以做到的场景中，可能会产生新的范式，也需要新的范式。所以我觉得这是第二点，我们应该去想到一些现在CRISPR还完全没办法做的场景，在这种场景中也许会产生新的更关键的突破，它也许会在Cas9上产生一个真正有意义的迭代，而不是一个渐进式的迭代。

泓君: 太有意思了，我期待您那个线粒体的项目的新进展。

丛乐: 谢谢。

泓君: 然后我知道您跟谷歌还有DeepMind，还有普林斯顿的王梦迪教授也一起做了一个CRISPR的大模型。您可不可以讲一下您当时是一个什么样的想法？然后它主要解决哪些方面的问题？

丛乐: 对，这也是我们最近才刚刚发表的工作，叫CRISPR-GPT。也是蹭了一下OpenAI的热度了。但其实这个工作是跟普林斯顿的王梦迪教授和Google DeepMind一开始来合作，产生的一个基因编辑AI智能体（AI Agent: 能够理解环境、自主决策并执行任务以达成特定目标的人工智能程序）。它底层是有一个我们专门为基因编辑相关任务所制定的基准（benchmark）评测数据集以及大模型，是一个专业领域微调（Fine-tune）之后的大模型。但是实际真正最重要的一点是我们不仅有基准评测集以及微调的大模型，同时还在上面构建了一个能够完整地帮你执行很多基因编辑、设计、执行、分析的这么一个AI智能体。就是因为CRISPR-GPT本身是能帮助你更自动地完成一个完整工作流程的AI解决方案。

泓君: 可不可以讲一下它主要在解决哪些问题？因为其实我们刚才提到能不能在家做一个基因编辑的时候，您提到了三点不行：一个是环境问题，第二个是递送问题，第三个是专业知识体系。您觉得它在帮助哪几个环节？

丛乐: 它主要帮助的可能确实是最后一个环节，因为这是一个更偏重知识和专业壁垒的难点。CRISPR-GPT集成了我们将近11年左右的所有领域中，很多跟我们关系比较好、愿意分享数据的基因编辑科学家，包括张锋本人，包括Arc Institute的Patrick Hsu、Samantha Konermann这些科学家。他们分享出了很多真实世界中的基因编辑知识（Know-how）。你可以理解成，把这些专家的知识和能力，把它蒸馏（distill）到了一个大模型中，变成了一个叫做CRISPR Llama。当时因为只有Meta Llama是最好的开源模型，现在当然我们就会用比如说其他的开源模型了。所以我们把Llama这样的一个开源大模型，把专业级的知识蒸馏进去之后，通过微调（Fine-tuning）、通过强化学习（Reinforcement Learning），跟王梦迪教授和DeepMind一起做成了一个CRISPR Llama基座。在这个基座上面，用这些专家的能力，帮助任何一个用CRISPR-GPT智能体的用户，去理解怎么去设计，怎么去指导你的实验中每一步的实验流程，以及当你拿到了结果之后怎么去分析。它本身来讲，你可以理解成是一个基因编辑的“Cursor”（光标），编程的人他用Cursor就是说，我在上面去做编写我的程序，有问题就问，遇到问题它帮我一起解决，而且它甚至能帮我部署（deploy）成一个完整的产品。那么CRISPR-GPT就是说，当你做基因编辑的时候，你就好像旁边站了一个张锋。就这种感觉，就是说你不需要真的让张锋给你Zoom，或者是就在你身边站着，你只要用CRISPR-GPT在上面设计你的实验，设计你的RNA，它会帮你去想很多专业领域的知识，然后告诉你怎么办，以及帮助你去设计出来你的RNA、你的蛋白、你的实验流程。相当于就在身边站了一个基因编辑的大牛。

泓君: 是的，我们知道现在在整个大模型领域中，幻觉是一个非常严重的问题。然后在你们要提供专家型的、知识型的输出的时候，您如何去避免幻觉这个问题呢？

丛乐: 这个问题特别好。这块我可能分成三个点讲。第一点，刚才我提到，我们把很多专业领域的知识聚焦成了一个标准集，叫基准（benchmark），这个东西叫Genome-Bench。然后我们用这些真人的数据，而且是专家级的真人数据，高质量地去进行强化学习之后，我们就发现有很有意思的点，就是这个会极大地降低模型的幻觉。就比如如果我们去做评测，我们把一部分的基准（里面的数据没有用来做训练，而是做评测的话），我们就发现，如果你跟Llama甚至GPT，甚至跟Cloud比，它经常会有幻觉，或者是它会给你一堆答案，因为它也不知道你真的想做哪个。它会跟你说你可以去A、B、C三个方案。但我们做完强化学习之后的CRISPR Llama，就会非常有主见，非常坚定，能够去说这是正确的选择。就是说它的幻觉会减少。

泓君: 是不是因为你们在训练中给它的验证标准是非常明晰且确定的？

丛乐: 因为我们用的都是真人的知识。然后第二点就是说，智能体的好处就是我们会设计类似于你有一个小团队在内部先讨论一下，智能体之间相互讨论。就智能体里面，我们会有一个智能体是基于比如说我们的CRISPR Llama，另外一个智能体可能会基于Cloud，让它们之间进行讨论之后，我们会有一个叫做“评论员”（Critic），就是有一个审核员，他在最后会再去把这个信息综合一下，去审核一下。这其实也是目前像你看GPT-5或者一些最新的智能体文章，它确实也会用到这个方式，就是说它会有一个降低幻觉，专门用来做一些“接地气”（grounding）和审核的一个智能体的组件（component）。我们也用到了这样的一个技术。

泓君: 我觉得你们这个思维还挺超前的，因为其实你们现在已经是把这个模型跟智能体（Agent）已经完成了。

丛乐: 因为我们的实验室自己也做实验，也做AI的智能体和模型应用。我们最终确实也在实验室中进行了真实世界中的实验验证，帮助我们更好地能够把实验验证的经验回馈到我们的设计中。也就是说，我们不只是在电脑上面去写写代码，我们真的还把CRISPR-GPT在做这个过程中的结果，让一个真人去做实验验证。这样也帮助我们降低了幻觉，因为我们可以真的通过实际的，比如说编辑一个基因、改造一个细胞的效果，来帮我们理解智能体的缺陷在哪里，它的问题在哪里。所以我觉得真实世界的反馈是最后一个我们为什么觉得我们这个可以去更好的。但是我不敢说是百分之百。

泓君: 您觉得它的准确率大概有多少？

丛乐: 好问题。我们目前还不知道。但我们现在已经开放了一个Beta测试用户的申请，每天就有上百个人在申请我们的账号。我们就希望通过不断地开放给更多的Beta用户的申请，在实际的这种真实使用中迭代，去告诉我们到底我们这有多可靠。最后一点就是说，我们自己的实验室中，我们如果新来一个第一年的学生，或者是暑期的本科生也好，中学生也好，我们就已经不再是让他们去找什么高年级的学生去学了。我们就让他跟CRISPR-GPT去学习东西。

泓君: 有意思。

丛乐: 所以我们自己内部是很相信它，我自己就是用户。

泓君: 这个项目它是一个什么性质的项目？比如说它是一个开源项目、商业项目，还是一个什么样的？大家申请要钱吗？

丛乐: 对，不要钱。我们的动力实际上是帮助我们自己的基因编辑做得更好。我希望我的每个学生身边都站着一个基因编辑的大神，都能得到指导。

泓君: 他是得到，得到他的指导。

丛乐: 而且不需要我天天24/7地给他们回信息，站在他身边。所以这是我自己，本身我们就希望有这样的一个东西帮助我们。所以一开始确实是从一个纯研究的角度出发做这个项目。

泓君: 我觉得很有意义，就是它可以帮科学家节省很多的时间，然后也可以帮顶级科学家，您要不停地去辅导人，带出更多更好的人。同时也有一个问题，其实我们之前有聊到那个大模型就AGI（Artificial General Intelligence: 人工通用智能，指拥有与人类同等或超越人类智能水平的人工智能）的五个层次。可能第一个是对话者ChatGPT，第二个是它的推理能力，第三个是智能体（Agent）。然后我们在提到第四个层次的时候，我们希望这个大模型它是一个创新者（innovator），希望它能够提出一些人没有想过的创新的解决方案。您觉得您这个模型有到达它能想到一些人想不到的方案的程度吗？

丛乐: 好问题。还是它是一个现有知识技术的压缩跟蒸馏？第一点，我觉得目前的大部分智能体确实还是更多的是压缩蒸馏，以及去规模化、自动化一些人已经确实能做的事情。比如说让我读一万篇论文是很慢的一件事，AI读的话就不需要我了。我觉得类似于您说的第三个层次L3或者说，到L4这个阶段，就是为什么我们也相信我们应该让更多的人使用这个智能体。就是因为我觉得我们需要让更多的科学家在使用过程中产生的反馈和能力的不断迭代，希望我们能够达到L4就是创新者的这个层次。我当然觉得做一个初创公司可能是把一个事情规模化最好的办法。但是我们同时也开源了一个基础版本的CRISPR-GPT，让大家，包括我们所有的基准（benchmark）部分全部是开源的。就是因为我们也希望在这么早期，我们不希望只是说做一个纯商业的东西，我们真的希望能够公开地去分享我们的经验。我觉得一定在科学领域中要更多的开源，更多的社区的能力进来一起去做。同时在一些具体的场景中，也许我们可以用商业化的东西，让它变得更可靠、更规模化、更深入。但我觉得这个是能够达到创新者的一个关键，就是能够在第三层的这些智能体能够让大家真的用起来，能够迭代起来。

泓君: 是，对。我觉得下次有机会的话，也可以跟王梦迪教授聊一聊。因为其实现在有一些团队他们开始在预训练阶段就引入强化学习，他们希望能通过这种方式，就是让AI能够产生一些它自己的想法跟创新型的知识。我觉得这可能是一个大家正在验证，但是还不知道验证结果，可能有一些比如说OpenAI的一些小的团队可能会知道验证结果，但是至少还没有公开看到验证结果的一些新的方向。我觉得这个方向很有意思。而且像您说的，其实有一个我们现在在做基因编辑的智能体，我们也在做干细胞的智能体、衰老的智能体，以及很多。

泓君: 干细胞跟衰老的智能体是另外的模型还是在？

丛乐: 是另外的模型和另外的这种。

泓君: 你们做了几个模型？

丛乐: 我们想法是“授人以鱼不如授人以渔”。我们实际上是希望能够通过建立一些专业场景中的智能体，能够走通一个更强大的、让大家都能够建立智能体在不同领域中迭代的这么一个类似于一个基础设施（infrastructure）。所以我们在跟不同的实验室合作，比如我们跟干细胞智能体的构建（build up），就是斯坦福的Matthew Porteus、Joseph Wu两位干细胞领域非常棒的临床医生合作。

泓君: 您觉得我们用CRISPR-GPT去帮助编辑阿尔茨海默的主要生物标志物，我们要不要用一个例子去讲这个模型它是怎么样去帮科学家完成这件事情的？

丛乐: 对，可以的。如果我想知道ApoE（Apolipoprotein E: 载脂蛋白E，一种基因，其不同变异型与阿尔茨海默症风险密切相关）这个基因有4型变异的人，他就很容易有更高的，甚至40%以上的更高的风险，在很早期就得阿尔茨海默症（老年痴呆）。但是如果是2型的话，就会有保护作用；3型就比较正常。如果我想，一个是理解这些基因变异的作用，同时甚至可能将来可以去找到一个方法，比如说如果我有4型或者3型，我可以把它变成2型，让我更不容易得阿尔茨海默症。那么CRISPR-GPT第一步，就要输入说，我现在进行ApoE基因的编辑，我的目标是比如说把ApoE4变成ApoE2。你把这样一个自然语言输进去，它就会开始先生成一个工作流程（workflow），就是它先会帮你去计划这件事情。它会先生成你做这件事情需要先做1、2、3、4、5几个步骤。然后它会问你是不是这几个步骤你感觉合理。如果你是新人，你可以说“我信你了，就开始”。如果你是一个很专业的用户，你可能说“这块我还想多加一步，我希望尝试三种不同的脱靶效应的预测手段”。比如你很懂的话，你可以继续地跟它交互，深度地定制化你整个计划出来这个工作流程。

丛乐: 一旦你确认，CRISPR-GPT就会开始帮你一步一步地执行这个工作流程。但执行过程中，它依然会给你展示出它的进展。比如说第一步选择是用Cas9、Cas12、Cas13，这步它就说基于你的任务和我对基因编辑的整个知识理解，先选工具。

泓君: 我认为。

丛乐: 对，Cas9应该是最好的一个工具。而且你应该使用碱基编辑，因为你是把一个等位基因（allele: 位于染色体相同位置上、控制同一性状的不同形式的基因）ApoE4变成一个ApoE2，而不是说你要编辑一堆基因。所以它就说，你应该用Cas9碱基编辑。如果你觉得对，你就可以跟它确认，这都是自然语言。如果你觉得有问题说不对，我想用引导编辑，因为我觉得我想用一个更强的新技术，你就可以跟它说，它马上就会根据这个内容进行调整。而且因为我们在CRISPR-GPT智能体中有一个叫“状态机”（state machine）就是状态记忆的能力，所以它会理解说，如果你这一步已经到这一块，它会调整后面的一些相关部分。比如说如果你现在是引导编辑，它就会针对引导编辑优化后续的一些脱靶的流程。

丛乐: 然后这样一步一步地从选择系统，下一步就开始设计引导RNA，就帮你设计序列了。这里面它会调用，这一步因为GPT也好，Cloud也好，它不懂怎么设计一个RNA蛋白的序列。智能体就会理解说，这一步它需要调用一个外部模型，甚至可能还需要通过我们实验室中专门优化的一个针对神经的模型，去帮助你设计出来。这是我认为最有可能成功实现编辑的三个，而且它会给你几个选项（option）。在这种情况下，一般来讲，三个引导RNA的设计。这三个设计它会列出来，这个为什么最好，它会给你一个能够理解的一个图表，告诉你每一个比如它的预测的这种效率是多少，用的什么方法预测，它的脱靶效应的可能性是多大，它为什么在这个部分的基因编辑位置上会比较好，它为什么给你这三个建议，它的优劣是什么样。然后你就可以再去设计，而且你也可以说，我觉得这三个都挺好的，我准备做三次实验，那就可以继续。相当于你可以深度定制你的需求。后面比如说，如果你想做一个脱靶的预测，它甚至还可以告诉你，我建议你用这种方法预测，而且你可以点进去看它预测的这个文章和GitHub上的代码（code）是怎么样。所以说每一步你都可以跟它交互，也都可以告诉你是怎么回事，同时你也可以定制。就大概这样的一个流程下来。

泓君: 真的是有一个大师在手把手教。

丛乐: 对。

泓君: 您觉得就是未来，比如说我们真的去编辑阿尔茨海默症的生物标志物ApoE4的这种可能性，在真人身上有可能吗？因为其实我们知道现在阿尔茨海默症它跟这个ApoE4基因的携带它是有很高的可能性会得，但是它也不是说一定会得，它其实就是一个相关性。但是我觉得还是有很多人对自己的基因，因为现在也可以检查出来，对这个基因还是会有很多的疑惑，或者说我能不能清除它。您觉得它是什么时候可以真的进入到人体去做这样的实验？

丛乐: 我觉得因为阿尔茨海默症涉及到神经，现在越来越多证据表明它甚至是通过免疫调控的方式来理解，相当于是一个神经免疫过程来增强或者降低风险。所以我觉得这里面有三个点。

丛乐: 第一点就是说，因为刚才我们说到的，它的完整机理还没有特别清楚。我觉得现在去做编辑还需要最好能够更理解它的机理。举个例子，如果最终不是神经元主导的作用，而是说比如是小胶质细胞（Microglia: 存在于中枢神经系统中的免疫细胞，在脑部免疫反应和疾病中扮演重要角色），或者是这种免疫相关的细胞，那你才知道说，我其实不应该去编辑神经元，而去编辑小胶质细胞，这种更加跟神经免疫相关的细胞类型。第一点是知识。

丛乐: 第二点是递送手段和有效性。如果我能够精确地编辑这种细胞才更好，因为我不希望，举个例子，ApoE有可能在肝脏中它是管脂肪的相关功能的，你其实不一定希望或者也不一定需要它在肝脏中进行很多的编辑。所以我觉得还有一些技术上的门槛，在实践中，特别是递送上的门槛需要解决，才能够实现刚才我们说的这个情况。

丛乐: 第三点就是说，CRISPR本身也可以帮助我们理解这个东西的机理。最终也许因为用CRISPR理解了ApoE4具体的机理及哪个位置，比如说这个蛋白的哪个位置比较重要，有可能你编辑另外一个位置就能让ApoE4就可以降低它的风险了。所以有可能你最后可以通过一个小分子药物（Small Molecule Drug: 分子量较小的有机化合物，能进入细胞并调节靶点功能）或者小核酸药物（Small Nucleic Acid Drug: 基于核酸序列设计，通过与特定基因或RNA结合来调节基因表达或蛋白质功能的药物），而不是通过基因编辑来解决这个问题。所以我觉得其实很多真正的解决方案要综合考虑。有可能CRISPR是一个很好地帮助我们理解基因能力的工具，最终也许通过一个很简单的、很安全的、很好递送的化学小分子或者小核酸就帮助我们解决这个。

泓君: 这个不是更好的吗？

丛乐: 也是。

泓君: 因为现在其实基因编辑可以治疗一些疾病。我不知道在治完基因编辑疾病的病人里面，有没有一些其他的显著的副作用？因为比如说我们知道一个基因它是管什么功能的，但是我们可能不知道它还在掌管其他的功能。之前贺建奎编辑的那两个婴儿不也是脱靶了吗？我就想知道如果它出现副作用，它的后果是什么？

丛乐: 因为我们并不理解基因组中每一个基因的功能，甚至这里面还涉及到，比如说同样的一个基因，你编辑这个地方跟那个地方，可能效果也不一定完全一样。所以就会导致，如果我们不能很好地控制和预测脱靶效应的话，它的风险很多时候会有未知的一个状态在。但这也是为什么我觉得通过这种更强的AI驱动能力去优化这件事，更好地预测这些风险，是很重要的一个原因。所以我第一点就是说，有很多东西现在我们无法预知。

丛乐: 这也是到第二点，一方面我们可能需要更强的基因编辑的功能，在一些如果是这个人不得不做、“死马当活马医”的情况下，他已经得了什么晚期的肿瘤，那时候你用基因编辑的细胞治疗方法去做，我觉得是没问题的，因为我愿意承担这个风险。我觉得应该还是可以去做。但如果像你说的，阿尔茨海默症它也是个风险，我还不一定会得，而且得的话它也是一个说不定我还可以后面有一点什么药延缓一下，或者我锻炼我的精神、身体去延缓。所以我觉得这种场景下，我确实不觉得我们一定要推进（push）基因编辑。而且第三点，即便我们希望在一些很重要的场景中使用基因编辑手段，也可能是用基因编辑手段去理解它的机理之后，我们使用更加安全的、更不容易脱靶的，像小核酸，甚至是非药物的形式来帮助你去治疗。这也是很可能的。

泓君: 有可能会创造出人类未知的新病毒吗？

丛乐: 这个我觉得本质上还是比较难的。因为病毒自己的进化能力也挺强的，你与其是靠一个人去认认真真地设计一个，可能它自己进化进化，过两年也能出来一个挺厉害的病毒。

泓君: 或者比如说被编辑过的婴儿，他体内有人类未知的蛋白？

丛乐: 对，这个倒是一个很大的挑战。为什么我觉得确实觉得对人类进行基因编辑是一个需要非常非常谨慎和非常需要，尤其是对像有的可能会导致遗传，而不是说他是一个很病重的人，他真的是为了救他的命。如果是一个相对健康的人，甚至一个相对健康的年轻人，他可能一旦编辑他之后，影响的不仅是这一个人，而是甚至他的后代。这种我们叫可遗传的编辑（Heritable Editing: 对生殖细胞或早期胚胎进行的基因编辑，其改变会遗传给后代），这个东西是非常需要不断地讨论和思考才能够做出的一个决定。因为你要考虑会不会引入从来没有的东西。当然我们也不应该去认为说就要一棒子打死，绝对不能够这样子。因为也许碳基生命也需要更好的改造，或者至少是理解我们自己。那么理解自己的方式当然也是进化，进化其实人类就是在不断变异、不断演变的过程。我们如果有一种可能性是更好地去让我们自己实现某种意义上的进化，也许也不应该直接就认为这件事情不应该或者不可能发生。但是我觉得是应该是在一个非常非常清晰和谨慎的场景中去做这样的一个尝试。

泓君: 您觉得当年贺建奎他私下编辑婴儿、人类胚胎的这个事，他有触发监管让整个领域放缓吗？还是他并没有对这个领域有很大的影响？

丛乐: 好问题。我自己可能不太确定答案是什么，这可能也有地域性的理解。我觉得在中国，可能确实会更多的影响到。我也可以理解为什么会出现这些争议，以及为什么有人会去做这件事，以及为什么我们不应该认为这件事情可以随便地去做。

导师的特质与对未来的展望

泓君: 因为我们刚才提到，您在基因编辑领域刚开始工作的时候，您是跟这个领域的两位传奇人物张锋跟George Church都合作过。您觉得您从他们身上学到的最重要的特质是什么？

丛乐: 我觉得从他们俩身上学到的，可以总结成第一点：做创新的研究，就跟《三体》里说的，要多想、要敢想。就是你需要能够在别人都说应该去北边的时候，敢于说我为什么不去南边看一看，真正地去独立思考很多事情。这件事情确实非常重要，以及敢于在所有人都做A的时候，你去思考B的可能性。这是我觉得一个非常重要的能力，也是我们说得很容易，但真的做起来其实很难的一个能力。

丛乐: 第二个就是，理解快速试错的能力很重要。

泓君: 快速试错。

丛乐: 就是说犯错，在学术上也要快速试错，或者说第二点应该叫做要敢于犯错，但你要确保自己是在快速地犯错，而不是在慢慢悠悠地犯错。最后第三点可能就是说，要有一个客观的批判性思维。你需要有一个自己的底线，就我觉得人不能够过于地去容易被别人去影响到。我觉得这是一个很重要的点。所以我觉得他俩都是一个有自己的信念和底线，以及能够做自己判断的一个人。我觉得这个也非常重要。但是这也是我自己觉得每个人都需要努力做到的，它可能不仅仅是科学，而是更广泛的一个东西。

泓君: 您怎么看George Church做很多比如说复活猛犸象，然后支持很多非常激进、大胆、前沿的科学研究，甚至某些科学研究在道德跟伦理的边界之间徘徊？

丛乐: 对，是的。我看到一个公司上面有人说是George Church，然后我还觉得这个公司看上去有点像骗子公司，我还专门去看了一下，发现他的确在上面。然后我也自己有点，可能George也是路线比较野。我觉得是这样的，我觉得George，我觉得部分也是因为他可能到了一定的生涯阶段，他并不是一个早期，甚至不是一个中期的，他是到了一个更晚期的阶段之后。当然他自己的弟子也很多，我在的时候他都有将近100人的一个巨大的实验室，可能是整个哈佛医学院最大的实验室了。做的东西多了，难免也会有鱼龙混杂，难以筛选之处。

丛乐: 第二点就是我觉得George他也很敢想。他可能是我见过相对来讲最敢想的一个，而且敢想之后也敢做的。因为他的职业生涯发展进度。但更多的可能还是说，因为他周围有更多的人，他也是一个很大的实验室，所以我觉得就会有各种各样的人愿意去跟他去做一些事情。所以我觉得第二点就是，他也确实到了一个这种，就有很多会去找他去合作的一个状态。第三点就是我个人跟他接触中，我觉得George是一个很多时候他是整体来讲比较愿意支持别人的一个性格。

泓君: 我看得出来，我其实也遇到了很多他的学生在做一些商业上的事情，都得到了George的支持。

丛乐: 对，有些人是倾向于“say no”，George可能是倾向于“say yes”的一个性格。所以我觉得这三点可能让他会有一些争议。

泓君: 因为张锋跟George其实不仅仅是学术上成功，他们在商业上也很成功。因为我觉得做学术跟做商业，底层的逻辑是相通的，但是我觉得还有一些方法上面它是不太一样的。您觉得他们思维方式的厉害之处是什么呢？

丛乐: 从一个观察角度来看的话，他们俩成功之处在于：第一，他们确实会找跟自己互补而专业的人去做一些事情。像张锋当时在做制药的时候，他的公司的CEO往往并不是由张锋自己来。因为制药行业是需要积累的，它跟比如AI行业还是不一样的，而且它更多的是一个强监管、漫长周期的事情。所以他就会找之前曾经有过创业成功经历的、更加理解制药过程的人来做他公司的CEO，或者至少是一起来做这个公司。George Church也经常是这样的。

丛乐: 然后第二点就是说，他们也非常理解你做规模化的事情，你还是需要有资本和商业上的加持，才会做得更好更快。因为毕竟你需要有一个飞轮转起来的一个过程。所以他们也都非常注意去跟资本去进行合作和对接。就是你不能说天天我只在我自己实验室里面，只想着我研究上的这些事情，就能够去做您说的在商业上很成功。

泓君: 还是要走出去。

丛乐: 对，了解。特别好，我觉得我今天学到了很多。然后看看您有什么要补充的。

丛乐: 我觉得最后一点补充的就是，我确实觉得现在是一个非常充满机会和挑战，或者说有很多好消息、有很多坏消息，和很多危与机并存的时代。当然我不觉得一下就能过渡到第五层L5或者之类的。但我觉得哪怕是逼近这样更高层级的智能，我们确实需要让AI更加跟真实的世界进行交互和对接。同时我们也真的需要思考人类自己是怎么样作为碳基生命去改变和进化。我觉得这两件事情，想得都不够多。

泓君: 所以其实您刚才在讲George的时候，我就在想他可能在底层思维上对人类自己的进化，他可能对一些哲学跟价值观层面上的东西想清楚了。就比如说您也提到硅基智能在快速地进化，但是人作为碳基的生物，我们还是2000年以前的身体。我们其实也需要进化，但到底是怎么进化，什么手段更激进、更温和，其实我觉得它可能涉及到很多非常底层，既要有基础知识，又要有哲学层面思考的一些讨论。

丛乐: 对，然后我觉得也需要有人去做尝试。我个人觉得这是为什么我自己就在努力往这个方向去做的原因。就是因为想法总是会有很多人有，真正做出来才能产生最大的价值。我的优点就是，我确实觉得我在通过跟王梦迪教授和很多机器学习的顶尖科学家合作中，理解了更多的AI。然后我再通过跟George Church的指导和努力中，和研究中，学到更多的生命的东西，思考研究的方法和理解。所以我确实非常希望有更多的资源和人能够一起来，包括更多的思考，能进入到这样的一个方向上。我自己也希望全力地去往这个方向努力。

泓君: 好，特别棒。感谢。谢谢丛乐。好的，这就是我们今天的节目。如果大家喜欢我们的节目，欢迎在你所收听的音频渠道来订阅我们。同时你也可以通过B站或者YouTube搜索“硅谷101播客”来关注到我们。关于我们片头提到的《硅谷101》峰会论坛的详细信息，我们也会在接下来的一周发布给大家。大家如果想找到不管是我们的年度峰会，还是我们的创业挑战赛的细节，都可以通过我们播客的Show Notes、评论区，还有我们的微信公众号来搜索到这些信息。我是泓君，感谢大家的收听。