[主持人 泓君] Hello 大家好，欢迎收听硅谷101，我是泓君。今天我们继续来聊一聊减肥药。我们上一次聊减肥药是在2023年的12月份，当时的情况是诺和诺德出品的司美格鲁肽被抢断货，而礼来在采用跟司美格鲁肽不太一样的双靶向策略，成为当时全球市值最高的药企。可以说，我们第一次聊减肥药已经是在第一代减肥药司美格鲁肽与第二代减肥药替尔泊肽之间的一个过渡期。很巧，我们今天再来聊减肥药的时候，我们发现绝大部分的药企都开始进入到这个领域了，也正是在第二代减肥药与第三代减肥药的交锋之际。比如说，我们这期节目的第一次录制是在3月13号，那天罗氏宣布与丹麦药企Zealand签订独家合作与许可协议，共同开发与商业化一款基于Amylin的减肥药产品管线。当时的潜在合作金额最高达到了53亿美金，预付款达到了16.5亿美金，是2025年跨国药企达成的最高预付款的交易记录。我们节目的第二次录制是在4月13号。通过这两次录制，我们在尝试回答如今减肥药是一个什么样的竞争态势，是如何从诺和诺德一家独大，到成为如今每个药企都想进入分一杯羹的混战局面。今天跟我在一起的主持人，是生物医药行业的长期从业者Yushan。Hello Yushan，你好。
Yushan: Hello 泓君，大家好。
泓君: 我们今天的嘉宾是生物医药行业的投资人郭霆。Hello 霆。
郭霆: 大家好。
泓君: 感谢大家做客硅谷101。霆，你可不可以跟我们梳理一下第一代减肥药诺和诺德旗下的司美格鲁肽与第二代减肥药礼来旗下的替尔泊肽，它们整个的作用机制是什么，以及它们是如何进化的？
郭霆: 我不妨先从过去十几二十年，从糖尿病出发到减肥药的开发历史中，其实有三代的演化。我们现在说的第一代的减肥药，在我下面说的这个历史里面，会是第三代里面的第一代。其实GLP-1是肠道分泌的一个很短的小多肽，最早大家用它来做糖尿病的治疗。在糖尿病治疗中，大家发现第一代的半衰期非常得短，所以科学家通过各种药物化学的手段，把它的半衰期延长，那就做成了一个第二代的长效版本。这样患者就不需要一天打一针，甚至一天打多针，他可以开始一周打一针。这个突破就让GLP-1药物的方便性上了一个新的台阶，同时也为后续进入大众消费市场打开了可能。但是这个一周打一针的糖尿病药，原地徘徊了十几年。它对于糖尿病的治疗效果取得了明显突破，但是对于体重的控制的突破，直到司美格鲁肽的出现，才进入了一个新的飞跃。这就是到了第三代的长效超强GLP-1，就是我们说的第一代的真正的减肥药。在减肥药的舞台上有两大主要机制和两大新兴机制开始多种多样的竞争。这伴随着两大王者在PK，同时有一系列新的玩家涌入。我现在就来讲一讲，两大主要机制带着两个第二梯队机制是什么。第一个主要的机制就是我们刚才说的GLP-1，它是一个肠道分泌的短小的多肽。它在小肠被分泌出来以后，它就是一个分子，游离到全身，跟全身所有的器官对话。很长时间以来，大家认为它的作用可能是在代谢器官，比如说肝脏、肠道。但逐渐地，近年来大家越来越认为它的作用机制其实是在大脑，它指挥我们说“你吃饱了，不用再吃了”。这是GLP-1。肠道分泌的多肽有很多种，其实是一个药厂不断试错的过程。这是做药的一个难点，从第一性原理其实很难知道一个多肽它其实究竟是怎么作用的，它非常的复杂。它就像神经网络一样，我们往往是在把它打进动物模型，甚至是要到进入人体实验才知道。肠道分泌的另一个多肽就被挖掘出来，发现它和GLP-1一块使用的时候，它的效果比GLP-1单药似乎好一点点，同时它的耐受性，引起呕吐、腹泻等等不良反应又轻了一点点。第二种多肽的主要机制叫做GIP。所以两大公司是大家耳熟能详的诺和诺德和礼来，它们在这个舞台上已经双雄争霸了一百年。它们两家都在第二代的糖尿病药，就是长效GLP-1上，已经双雄争霸了相当长的一段时间。这时候诺和诺德做出了一个划时代突破，推出了第一个第三代的GLP-1，高效、强效版本的长效GLP-1，这就是第一代的减肥药。
泓君: 对，我其实很好奇，就是你刚刚提到GLP-1它的作用机制，它从一天多针到一天一针，到长效超强版的GLP-1，到第一代减肥药司美格鲁肽，它中间的核心突破点是什么？它这个“超长版”我理解，就是指我们一周打一针就可以了。
郭霆: 是的，它是一周打一针。但它其实是通过对于氨基酸它的化学成分的修饰、补充、更改它的具体的分子结构，让这个分子能够在体内的代谢和排泄减缓。天然的GLP-1在体内的作用其实非常的短，以至于它甚至没法成药。如果我们把人的GLP-1拿出来，重新灌入到一个健康人体内，它都没有办法成药，除非你不停地像一个泵一样地向他打。所以第一代是糖尿病效果没有很强，一天一针或一天多针。第二代糖尿病药一周一针，但是效果不能够达到很强的减肥作用。到了第三代划时代版本的司美格鲁肽，糖尿病有用，一周一针，但同时它效果强到可以显著达到减肥作用，可以在肥胖人群里一年左右，让体重下降15%到20%。这个时候才真正打开了一个现象级别的减肥药的大门。
泓君: 理解了，非常清晰。其实我们刚刚提到了诺和诺德跟礼来，它们都是长久研发GLP-1的。为什么是诺和诺德先推出来了？是因为早期它在这种长效的GLP-1表现是更好的吗？它是研发驱动的吗？
郭霆: 它是研发驱动的。我相信这背后有非常多的故事，其实这个突破还是相当偶然的。诺和诺德在做司美格鲁肽，就是我们说的GLP-1超强效版的时候，也没有想到我把GLP-1的效果推到一定程度以后，它不仅治疗糖尿病的效果可以很好，同时可以把减肥的效果取得突破性的飞跃。其实在我们说的第二代的GLP-1药的时候，已经有一个药就是利拉鲁肽，可以达到减重5%左右的效果。这是FDA正儿八经批准的第一个减肥药，减重5%，远远强过以前减重1%、减重2%，但它还不足以成为一个现象级的减肥药。因为一个100公斤的人用了一年他减5公斤，他也许持续上控制一下，多运动一下，他很容易就超越5%。所以虽然第二代的利拉鲁肽已经获得了减肥药的批准，它已经在FDA的使用说明上有了减肥，当时这个产品没有形成广泛突破。这就有点像AI，对吧？ChatGPT 1.0、2.0，它的原理上已经具备了雏形，但得到它的3.0版才一下变成一个现象级的应用，因为它的技术指标到了那个程度。所以其实这两家不停地在迭代它的产品，但是是诺和诺德的司美格鲁肽，第一次地把减重推到了15%左右的水平。15%就超过了绝大多数人可以通过自我克制、意志力、节食、锻炼达到的效果，真正地成为一个药了。
泓君: 刚刚其实我们有提到两种作用机制，一种是GLP-1，还有一种是GIP。接下来跟大家介绍一下GIP，以及礼来是怎么做出来替尔泊肽这款减肥药的，它在效果上有哪些进化？
郭霆: 我们回到诺和诺德，它推出了第一个划时代的减肥药产品司美格鲁肽。礼来就想，我怎么超越它？礼来也是一个在这个领域深耕100年的企业，它要超越诺和诺德，仅仅去做一个相似的产品，对它来说是没有太大技术难度的，它是不满足的。它发现我把GLP-1和另一个肠道分泌的多肽GIP同时给药，它不仅是两个并排给，而是我把两个做成一个分子给，一个双特异性的分子，它可以达到高于司美格鲁肽、高于GLP-1单药的效果。这就是礼来现在在市场上减肥药的王牌，它的化学名叫替尔泊肽，它的商品名有两种，一个是Zepbound，一个是Mounjaro。这两个商品名一个是用于糖尿病，一个是减肥。但总之这个产品就是第三代里面的3.1版的，它是一个双特异性的GLP-1和GIP。从临床数据上来看，它的减肥效果比司美格鲁肽好了相对明显，但又不是特别大的一截。大概司美格鲁肽可以在一年左右减15%，但是替尔泊肽可以在一年左右减20%、21%、22%，大概是这么个概念。同时它的副作用，呕吐、腹泻、恶心这些主要是胃肠道的不良反应，又轻了一点点。所以它不仅比司美格鲁肽的效果强一些，同时它的耐受性好一些。所以现在在美国市场上，这两个产品都上市以后，新增的增量患者的市场份额，开始比较显著地往礼来的替尔泊肽，就是我们说的GLP-1 GIP双特异性的分子倾斜。
泓君: 对，我们刚刚提到GLP-1还有GIP它的副作用，它有恶心呕吐。但是这类减肥药我理解，他们其实除了减掉脂肪的同时还会去减掉肌肉。现在有没有可以只减脂肪但是保留肌肉的这种减肥药的存在？还是说它只是药企的一个美好的愿景？
郭霆: 它还只是药企在实验阶段的目标。有几个不同的途径来做这条路。一个我们要引入第三个机制叫Amylin，就是你在片头里提到的罗氏和Zealand刚刚做了一个很大交易的第三个机制Amylin。它目前还比较早期，但是它有可能，只能说是在动物实验里面显示出了潜力，可以保存肌肉。另外有一些药企，它用一些更直接的方式，用对于肌肉的发育和肌肉的功能直接有相关的一些作用机制，希望把它和GLP-1这类药物组合来用，一边减脂肪，一边能保存肌肉。这是另外一些药企所采用的办法。
泓君: Amylin它现在在测试中，它的目标也是希望能够保存更多的肌肉。除了Amylin以外，一些其他的药企，它们也在研究，比如说除了这个GLP-1，除了Amylin以外的方式，也是能够保存肌肉的。也就是说现在方法有很多，它不仅仅只是有Amylin这一个办法。
郭霆: 对，你提的这个问题非常的好，而且整个领域的想法其实也不停地在演化，而且确实有一点混乱。如果你抓一个这个领域的专家，你今天问他和两年前问他，包括我相信两年以后问他，他给的答案可能都稍微不一样了。因为做药它到最后是一个实验科学，很难提前能逻辑上知道这个靶点具体是有什么用。当然有一些疾病是的，但是在代谢领域这么复杂的疾病，确实挺难。Amylin这个机制就是这样的。Amylin也是一个多肽，类似GLP-1和GIP，不同的是它主要是由胰岛分泌，所以它是另一个器官分泌的多肽。它也能够在全身内部游走，跟各个器官进行交叉对话，也打一套组合拳。它有自己的一套程序，让身体的代谢做一些调节。具体怎么调节呢？很复杂，只能做实验才知道。在动物实验里和到最近为止，在人体的一二期实验里的，它展现了这几方面的潜力：一是它有一点的潜力是可以保存肌肉，但它的效果看着并不是特别的明显；第二它能够自己也达到相当强的减肥效果，它展现了跟司美格鲁肽超强GLP-1差不多同样的减肥效果，它单药就能够让体重下降15%或者以上。但这个事情其实也很重要，因为用司美格鲁肽或者用礼来的替尔泊肽的患者，有很多减重效果不明显。平均是减15%到20%，肯定有一些人减得多，有一些人减得少，甚至有些人不减。因为这个市场如此得巨大，所以那些不减的人，换一个办法，他也许就能减。这又开辟了一个全新的市场。同时它也有潜力说耐受性会好一点点。总之，这是一个巨大的市场。Amylin作为一个单药，就能够达到和司美格鲁肽类似减肥效果的机制，大家对它就寄予厚望。
泓君: 你刚刚有提到它的作用机制是Amylin跟GLP-1的结合，就是它作为单药跟司美格鲁肽的区别是什么？
郭霆: 你考倒我了。但实际上你可能会考倒所有的药物专业人士，因为它的作用机制实在是太复杂了。它从胰岛被释放出来，但身体里很多其他器官也释放它。它一旦被释放出来以后，它就在我们的身体里游走，它跟很多的器官，包括大脑里面有一些特定的部位，包括肝脏、肠道很多的器官进行复杂交叉对话。它就像一个复杂的AI程序，你给它一个prompt，背后发生的这个中间的过程，它就是一个黑盒子，你很难真的去了解它具体做了什么。只能够从实验，就是我给这个药达到什么样的效果，来观测说它具体是什么样的作用。目前看来我们说三个机制：GLP-1单药能够有很强的减重效果；GIP就是礼来的替尔泊肽的第二个成分，它的单药没有很强的减重效果，它只有跟GLP-1组合，它能够把GLP-1的效果往前推一些。你要问我这是为什么，我也不知道，礼来也不知道，没有人知道。肯定有一些理论可以解释它，你去搜有一些文章来说，但这些大部分还是事后的解释，很难用第一性原理去推测。第三个机制就是我们刚才说的Amylin。Amylin也是它最早是作为糖尿病药获批，它也是慢慢地把它的有效性，一代一代的分子做提高了以后，现在已经可以达到一个效果，它单药可以跟司美格鲁肽取得几乎一样的减重效果。所以它一下子行业的热度就起来了。你想如果有一种武器，它可以打掉一个航空母舰，我现在有一个完全不一样的武器，第一种武器是试着打不掉，第二种武器还能再上，这个战略价值就很大。所以Amylin的行业热度也就起来了。
郭霆: 所以这里有一个行业的更新。就在我们上次节目录完之后不久，又有一家大药厂加入了Amylin的战团，就是AbbVie艾伯维。它也花钱向一个欧洲企业Gubra，也拿了一个一期阶段的Amylin分子。Gubra一期的Amylin数据，单药的减重看着也是相当的漂亮。所以这就是又一个证据，说Amylin单药可以达到类似司美格鲁肽这样的效果。
泓君: 我理解现在一期是不是还属于早期？具体它要推向市场，我们还要看它的二期跟三期的临床试验，尤其是三期以后，它的临床试验的数据出来以后，它如果还能持续这个效果的话，它可以说在这个市场上才是真正的有竞争力的。现在只是说它只有一个苗头。
郭霆: 是的。对于Amylin来说，一方面是它这个分子机制，现在看来单药已经可以展现非常强的潜力，跟司美格鲁肽可以相媲美。但另外它可能有早先半代的分子，它跑的更快，可能会上市。这就是诺和诺德深耕这个领域多年，所有这些人体里的多肽其实都被它挖过一遍了，没有什么它漏过的。当然具体分子可以再优化，所以它的每一个分子并不一定是终局。它其实有一个相当不错的Amylin的分子，就去跟司美格鲁肽放在一块儿，做成了一个组合版，叫做CagriSema。CagriSema其实已经三期读出了两个，一切顺利的话，今年年底或者是明年上半年就能在美国获批。
泓君: 这个药现在它是一个什么样的状态？它的所有的实验数据从减重性、安全的耐受性方面，跟传统的GLP-1的单靶点药，跟GIP的双靶点药效果表现的是怎么样的？
郭霆: 礼来出了替尔泊肽之后，所有投资人肯定就回去卷诺和诺德。但诺和诺德翻箱底找出了CagriSema。它把一个司美格鲁肽一比一的比例配上一份Amylin。它在早期研究中一路是稍微超过替尔泊肽的，同时它在安全性上也表现相当亮眼。当然这个我们说的是在二期相对小的样本。更有意思的是在它二期的临床中，在一个二型糖尿病患者里，司美格鲁肽在4到6个月只能减重5%左右，但是CagriSema在那个时间里超过了10%，等于是减重提升了一倍。所以诺和诺德寄予厚望，它的三期实验已经进行了挺长一段时间。在去年年底和今年年初读出它的两个临床。第一个叫REDEFINE 1，是CagriSema在减重适应症的结果。这个事情非常有意思，当时大家寄予厚望CagriSema能够是诺和诺德赶超替尔泊肽的品种。诺和诺德自己也一直寄予厚望，同时跟投资人沟通，它的减重效果能够超越替尔泊肽达到25%。我们说替尔泊肽是20%到22%。结果到最后一翻牌出来，它没有达到25%，只达到了22%，就等于是跟替尔泊肽一样。当天诺和诺德股票盘前大跌20%、30%的比例。在今年的一季度，在糖尿病的三期REDEFINE 2也读出，它再一次没有远超替尔泊肽，只是跟替尔泊肽差不多。所以诺和诺德股价从去年开始到现在还是跌了挺多的。
泓君: 它的耐受性是不是也没有达到预期？我看它好像是减重效果跟耐受性都不及预期。它的耐受性，我看它的三期临床试验的结果是只有57.3%的人能接受耐受的最高剂量，司美格鲁肽是70.2%，它们之前的单组药是82.5%。
郭霆: 是的，这个事情其实也非常的有意思，也非常符合诺和诺德行事的风格。它在设计三期实验的时候，它相对的佛系，它是允许患者自行的比较灵活的调整它的剂量。但是到最后，投资人和市场就看最后实验进行完了的时候，有多少患者还在最高剂量，以此作为指标，认为这个药能不能耐受。但其实很多患者可能达到他的目标体重以后，他就自己减剂量，他觉得没有必要忍受这种可能的胃肠道不适。所以结果就只有57%的患者在实验末期达到最高剂量。所以做完这个实验之后，诺和诺德股价大跌，投资人显然不是特别开心。结果诺和诺德在最新的季度报电话会上说，它要再重新再做一个临床，叫做REDEFINE 11，有一个比较严格的剂量管控要求，再来跟替尔泊肽PK一次，看看到底能不能超过替尔泊肽。
Yushan: 刚才霆也提到了诺和诺德的股价的一个异动。如果对比减肥药市场的两个巨头礼来和诺和诺德的话，其实我们观察他过去的股价走势也非常有意思。我们其实听到刚才霆讲，诺和诺德是因为23年末（注：应为23年底至24年初）的三期临床实验的不及预期，它有一个股价的巨大的跌幅。但其实如果我们把它拉长看过去一年，感觉到这个股价它其实是在一个震荡下行的趋势。但如果我们看礼来，还是看过去一年，它其实就没有一个非常明显的下行趋势，但是它也有相对大的一些波动。所以也想霆来帮我们来理解一下，两大巨头这个股价异动的背后可能是一些什么样的原因？
郭霆: 它有商业市场的原因，也有管线研发的原因。那诺和诺德我们刚才讲了，它管线研发上可能有一系列暂时不尽如人意的地方。当然它后面积蓄了很多管线产品，我相信它有很多牌要打。具体到诺和诺德和礼来，还有它的业绩的问题。实际上司美格鲁肽和替尔泊肽都在美国快速的放量，投资人是每个季度盯着它的增长。但是过去两年时间，这两个品种都或多或少的有产能赶不上需求短缺的问题。有时候也不完全是它整个产品供不应求，可能只是其中的个别的剂型供不应求，因此患者可能就用不上。特别是最低的剂型，因为这两个药使用的时候，都要求患者从低剂量开始用起，慢慢的滴定到高剂量。如果你缺了一个低剂量，可能很多患者宁愿等一等，因为肥胖也不是一个立即要治的病。所以大家其实不停的盯着它的产能的问题。这其实非常的矛盾，它产能问题得不到解决的时候，大家自然的认为需求非常的旺盛，所以它的增长没有很快，但大家也愿意给股价很高的期望值。但是它最近开始逐渐的告诉大家，产能已经充分的满足市场的需求。他们这么做，一方面是产能确实跟上了，另一方面也是为了逼迫FDA，让这些复方药房把所谓的盗版司美格鲁肽撤市。但这么做就让分析师和投资人更紧密的盯着司美格鲁肽实际上量的速度。因为你产能如果已经跟上了，那如果你的增长不够快，说明需求没有大家想那么大，对吧？因为大家对于这个品种的需求的想象空间是非常巨大的。许多的华尔街分析师认为减肥药市场在2030年可能是一个1000到1500亿美元这种量级的市场，可能是现在还要再翻个3到4倍。所以大家就非常紧密的盯着实际上的放量。它产能问题解决了之后，反而给自己下了一点小套。
泓君: 如果是从需求角度去看，大家对它比较没有信心，也解释它的股价下行的一个走势的话，那我们怎么去理解礼来？它们其实是在同台竞争，然后这个需求应该也适用于大家所有人，但是礼来好像并没有非常显著的一个股价下行的走势。
郭霆: 对的，因为礼来的替尔泊肽实际上增长还是比司美格鲁肽要快的。因为它的产品在减重上好一点点，安全性上也好一点点。所以它一方面是在释放未满足的需求，另一方面，它也有一定的程度上可能在向司美格鲁肽抢一点市场份额。所以大家认为礼来它毕竟有一个更好的产品，也愿意给它更高的估值和溢价。
泓君: 我是不是可以理解说，大家对于诺和诺德的股价可能更多还是聚焦在它司美格鲁肽GLP-1单一作用机制的这个产品上，但是因为礼来它已经其实是下一代，所以说它把这个市场需求还进一步地、稍微做了一定的分层？
郭霆: 对，可以这么理解。同时礼来这家公司它的管线也比较多元化，其他的管线也相当的不错。
Yushan: 刚刚提到罗氏和Zealand的药效在比较早期的结果里面看到更好，那它和诺和诺德做的Amylin和GLP-1联用的药相比，它的区别是在哪些地方？它只做Amylin，它没有做联用的。包括从表现上还有临床设计的角度，为什么它可能会比诺和诺德的结果给人感觉是更加有希望的呢？
郭霆: 罗氏整体的策略，目前看来它拿到的分子的区分相对有限。所以罗氏它更像是从一个商业化上说，我认为减肥药市场非常的巨大，那我要拿到一批非常有竞争力的分子，我要切入这块蛋糕，而不是说我要以一个非常创新的维度做其他人没有的东西。它取的是一条相对低风险的策略。那从Zealand的药和诺和诺德的药相比上，它们是很类似，都是GLP-1加上Amylin联用。
Yushan: 刚刚你提到诺和诺德的那个实验设计比较让患者自己去调整它的剂量，那Zealand它的药物它也是类似的临床设计吗？还是说它还没有到那个阶段，所以可能也不是特别可以同比？
郭霆: 它还不到那个阶段，它才刚刚进行完一期实验，它的二期实验还正在进行中。要我猜的话，我相信罗氏应该会吸取诺和诺德的教训，采取一个不太佛系的程度。否则这么一个临床实验设计，诺和诺德可能抹掉了几百亿美元的市值。
泓君: 确实，其实Amylin这一战的争夺还没有结束，因为Zealand它还在很早期，但是诺和诺德这个已经在重新做临床三期，所以它其实也不一定最后不如罗氏和Zealand这个药最后的结果，我们其实还要再拭目以待。
郭霆: 是的，Amylin这个领域的竞争才刚刚开始。它的第一个产品虽然明年就要在美国上市，但这个产品其实不是特别的完备。它其实是两个产品混合在一个针里，它有一系列使用上潜在的安全性，包括方便性上的问题。所以其实从注射的角度来说，诺和诺德自己已经有一个下一代的品种叫做Amycretin，它是一个分子，同时可以靶向GLP-1，又可以靶向Amylin。Amycretin也有口服版和注射版。而且诺和诺德已经在它的财报上的显示，还包括一些学术会议上，披露的Amycretin早期数据也是非常出色的。当然也需要到完整的临床实验去验证。所以我相信诺和诺德的布局一定不止于此，它的Amycretin也在往前推。另外Amylin也可以做成小分子，做成口服版。最早最快的Amylin的小分子现在还在临床前，有望在今年年底开始进入临床实验。实际上第一个Amylin的小分子，其实就是中国公司在上海设计出来的。我们也非常期待他的结果。
泓君: 是哪家公司？
郭霆: 美股上市的Structure Therapeutics，在中国叫硕迪生物。
泓君: 根据刚刚您讲的，我总结一下现在整个的药企的竞争格局。诺和诺德它的手里是有第一代减肥药司美格鲁肽，同时它的基于Amylin的第三代减肥药，它也是在有研发，年底会有获批的。礼来手握的是第二代减肥药，基于GLP-1跟GIP的替尔泊肽。罗氏现在也在去赌Amylin。所以现在是这样的一个格局，对于大的药企而言。
郭霆: 总体上大的格局是这样的。如果你开直升飞机在战场上兜一圈，看起来大概是这样。但如果你走到战场上看，你会发现这就是一场混战，每一家几乎都有所有其他家武器库里的武器。
Yushan: 其实刚刚提到这些GLP-1、GIP、Amylin等等，它们其实都是我们身体里边会分泌的一种激素，叫所谓的肠胰激素。肠胰激素就是胃肠道和胰腺分泌的激素。这些激素就是我们正常在进食之后，它是为了调节一系列我们身体里面的血糖代谢、我们的胰岛素分泌、我们的一些胃肠运动，它本来就是身体里面会分泌的一些激素。这一些药企在开发这些药的过程中，它发现尤其是这种肥胖人群，可能还有糖尿病的这一些患者，他们身体内这一些激素的分泌机制是异常的。最开始可能大家发现的是GLP-1这个激素，但是后来也发现它有减肥的效果。药企后来也发现有很多其他的激素，就包括像GIP、Amylin，其实还有其他的激素，包括像胰高血糖素Glucagon、PYY，这些激素它们都是要么是在小肠分泌，要么是在胰腺分泌，要么是在其他肠的部位分泌。这一些激素的功能具体的机制不是很清楚，但是大家都发现它们可能作用在身体的不同器官。比如说在胃里面，它可能会影响胃排空，可能会影响胃的蠕动。在大脑里边它可能会降低人的食欲，它可能会让人产生恶心的感觉。比如说在肠道里边，可能也是降低肠道的蠕动，甚至可能也会对心脏起到一些保护的作用，也可能会提升你的心脏跳动的频率，它也有可能会对骨的密度产生一些影响等等。所以这些激素本来就是在身体里面分泌，然后也发现它在进食之后的调节和减肥相关的一系列机制中可能是有作用。所以后面药企就发现GLP-1其实是一个神奇的机制，后来发现GIP我把它加进来也可能会有一些不一样的效果，就像礼来替尔泊肽做的。像Amylin也是有药企发现，我如果是换了一个激素，其实它也可以有比较好的减肥效果。同样药企也在试验GLP-1和Glucagon，甚至可能还有三个靶点的机制，甚至可能还有更多机制的联用这样的一些方法。因为药企它不知道具体的这一些药物研发中，实验出来可能会有什么样的结果，所以它基本就是说我发现这些东西可能都有用，那我就做一些排列组合，最后试出来哪一个可能是一个真正的王牌产品。但是我们单单从机制上可能也是很难提前预判的。
泓君: 非常清晰，很好地解释了为什么刚刚霆说到的走进战场一看，第三代其实是一场混战。
Yushan: 对，就是药企它不是只做GLP-1和GIP和Amylin，它其实还有很多其他的激素。像Boehringer-Ingelheim (BI) 这家公司，它们其实就在做的是GLP-1和Glucagon联用的机制。包括像中国的信达，其实它们也是在做GLP-1加Glucagon联用。礼来它其实也有做三靶点，GLP-1加GIP加Glucagon。这个市场它远远不是只有这么几个巨头只是做这三个激素，其实大家都是在武器库里选各种各样不同的武器在排列组合。所以如果你看下去的话，我觉得现在到底鹿死谁手真的还很难讲，也不是说Amylin可能就是新一代的天之骄子这个位置。确实还是有非常多的在竞争的机制都有可能在将来会更加胜出。而且我们其实不到三期临床实验做出来结果，真的也很难判断到底它的有效性以及它的安全性是不是一定会比现在市面上的产品要更好。
泓君: 对，我觉得从我一个外行人来看，我只看这些单点的新闻，我是很难把这些线连接起来的，我很难知道每一个药企在什么样的位置，整体的竞争格局在哪里。今天两位这样一解释，我觉得整个框架是非常明晰的。
Yushan: 所以大家说生物医药投资人难做，就是像霆这样，他需要把整个网络都理清楚，然后还要更加深入去了解机制，可能才可以去猜测接下来什么样的药企有可能在研发中胜出。但是确实也如他所言，这是很难的，是一个实验科学，是没有太多的逻辑可循的。
郭霆: 难就难在没有一个标准答案，比考试还难。
泓君: 我觉得刚刚大家讲到一个点很有意思，你们说生物医药是一个没有标准答案，纯实验科学这样的领域。我很好奇，霆你平时在看公司跟做研究，跟做投资的时候，你是依据什么来做判断？能不能跟大家分享一下你的方法论？
郭霆: 这个我要收钱了，开玩笑。我们做投资是需要一个综合的判断，而且也经常地犯错。具体到看药technical assessment（技术分析），有一些药它的确定性更强。比如说一个肿瘤靶向药，我们已经知道这个靶点是一个driver mutation（驱动基因），把它打开以后像一个开关，这个患者他的肿瘤就疯狂生长，我们把它关掉它就不生长，有一个非常清晰的生物机制。这类药的确定性往往就比较强。还有一些药的确定性它相对强，但不是那么强的，它还有比较强的临床前的一系列的研究和相应的机理的故事，我们也可以做相应的推理。还有一类药，它的机理就是一个玄学机理，它非常得不清晰，你在二期、三期结果翻牌以前，你几乎很难知道它是怎么结果。这种情况也有。所以生物是非常复杂的。
泓君: 对，比如说现在像减肥药的市场，你还会继续关注吗？它可能最开始的那个爆点已经过去了，我相信这么多的新药研发，未来整个市场也可能会从一个蓝海变成一个红海，随着越来越多的竞争者进入，它的整个的利润率的曲线可能也会被慢慢压的越来越平。
郭霆: 是的，但同时也不完全是。其实它后面的商业变化还有相当长的一个历程要走。借用一个互联网的说法，现在它可能只是减肥药的上半场的中局，但下半场可能比上半场还要精彩。我们刚才说到一个是口服药，口服药的上市会怎么样改变这个市场。同时口服药基于注射药，它的科学上的确定性相对长，更多的是一个商业上的博弈。司美格鲁肽在世界上很多国家未来几年逐渐会过专利，会被仿制药逐渐地铺开侵占市场，它的价格会急剧下降。同时在美国，它会参与美国的IRA医保谈判，它的价格也会往下走。所以这里面从不同的给药方式到不同的商业竞争，到还有一些很新的靶点，到新的细分市场的机会，其实还有很多的路要走。这个商业市场的演化还在下半场的开局。
泓君: 对，听起来医药市场可能比我们传统理解的互联网的市场要更加得复杂，因为它涉及到的整个的产业链还是蛮多的，比如说医院、医保、医生都是一个非常不可忽略的因素。
郭霆: 是的，它是一个多方博弈的过程。
泓君: 理解。现在我们在聊这些减肥药的时候，药厂的说法都是给肥胖患者使用的。但是我觉得每个人天生都有爱美的需求，可能每个人都想让自己的肌肉多一点，能够更瘦一点，身材好一点。正常人可以用这些药物吗？正常人用跟一个肥胖患者用，它的副作用是不一样的吗？
郭霆: 如果你问一个医生的话，正常人是不太推荐用的。为什么呢？医生总是会考虑获益和潜在的风险。按照现在FDA获批的适应症，它是需要一个体重BMI30以上，或者是BMI在27以上，但同时有comorbidity（伴随的肥胖引起的疾病）才会使用这些药。FDA认为在这样的人群里面用GLP-1，它的获益才会超过风险。正常人使用的话，他肯定也会瘦，但是目前只能说这个证据还不充分。这个东西其实也是不停地在变化的。你说五年、十年以后，随着新的证据，会不会让大家认为这个药其实可能彻底地改善人的代谢，甚至有一些人认为它可能会全面地理顺人的免疫系统的一些问题。理论上是有可能的，但只能说基于现在的证据，是不太推荐它作为一个消费品来使用的。
泓君: 但是其实我觉得现代社会的问题是，很多人他并不胖，但是它有三高。而在正常的，比如说一个脂肪肝的人去看医生，或者你有三高问题的时候，医生都会说你要多动少吃。其实只要你的体重它能往下降一点点，它对你健康的改善是极大的。在这种情况下，有一些三高问题的人去服用减肥药，跟他真正运动减下来的体重，他们在效果上是一样的吗？
郭霆: 它的效果是不一样的。这就是大家对于肥胖是一个疾病有一个思维转变的原因。过去很多人认为我只要积极体重管理，这是一个自律问题。我只要吃的少，我只要运动我就能减肥。但是其实大量的数据显示，有很多人他的肥胖很难被自律所克服，他是一个病态的。自律通过运动和节食减的体重，一般只能减10%左右，它很难在一年左右时间减20%。但是用药物它能做到。所以它其实突破了自律所能带来的减肥的程度。所以它对于疾病人群它非常的重要。但是对于没有相应疾病的人群来说，他肯定也能减一些。但里面风险其实有多重。一个是你可能就承受了一点小概率风险，肠梗阻那些。第二是很多人他可能使用不当。我就知道我很多身边的朋友其实过去两年都试着打，但他并没有严格的按照剂量滴定。因为他一般都是从低剂量开始往高处打。但有很多本来身材就很好的朋友，可能为了追求我一个月瘦下来就完了，他直接就是高剂量，结果打了之后上吐下泻，住院的我都有听说。使用不当也是一个风险。
泓君: 对，那现在市场有发现GLP-1除了减肥对其他的一些疾病的作用吗？比如说它对阿兹海默症是不是有改善？因为其实我们说有的时候一个类别药物的研发，它都有一定的偶然性。就像您刚刚提到了诺和诺德跟礼来，它们其实也都是因为之前去治疗糖尿病，然后研发出这个减肥药的。肥胖它又跟身体的很多个功能失调是有关系的，会引发出新的这种，比如说我们发现GLP的这个靶点，它还跟什么疾病有关系，然后我们可能由此引发出一些新药吗？我不知道这块有没有一些最新的科学研究在关注。
郭霆: 会，很多。我们可以畅想一下，但这块畅想它绝对不是医学建议，只是纯一个前瞻性的畅想，开脑洞畅想。所以有两大块。一个很自然的就是肥胖伴随的一系列疾病。这里有非常多，逐渐地人们意识到肥胖本身是一个疾病，这是思维上很大的转变。FDA就在几个月前刚刚出了一版新的减肥药的开发指南，里面第一次把减肥药从health risk（健康风险）变成了disease（疾病）。为什么肥胖是疾病？它会引起糖尿病，它会引起一系列心血管的疾病，睡眠呼吸障碍，肾病，它会引起一系列的疾病。所以大药企礼来、诺和诺德，它其实在把它的核心品种不停地在这些相应的疾病里面做特异的临床实验，来证明它的有效性。很多临床做出来，它的有效性其实是非常惊人的，包括它对于肾炎的作用，包括它对于脂肪肝的作用，其实一次一次地在刷新大家对于GLP-1类药物的认知。这也是不断的推高它股价在过去两年上升的很重要的原因。大家发现它不仅是减肥，它其实是一个能够治这么多慢性病的药物。同时更科幻一些，有一些新的理论，他认为GLP-1甚至是能够理顺人的整个免疫系统的东西。有一些人认为肥胖其实是一种引起长期慢性的炎症反应。我们开玩笑说中国医生看什么病都觉得是感染，给抗生素；美国医生看什么病，他都认为是inflammation（发炎），他就给抗发炎的药。肥胖引起慢性的炎症，它可能是引起身体各种各样的心血管等等各个脏器反应的主因。但同时它还有一个效果，是大家以前没想过的，可能是它会跟寿命有相关。这个是在动物里面非常确切的。你让小鼠吃少20%时，同样的一个小鼠它自然寿命是两年的话，它吃的少，到了两年它就比吃的多会油光发亮，毛都是完整的，同时它身体就很健康，然后它活的也长。所以你说GLP-1让人吃的少，它会不会让人长寿呢？这个是值得畅想的。还有你提到的阿兹海默症，实际上这个三期就正在进行。诺和诺德已经做了这么多的司美格鲁肽的临床，他把这些所有的临床混在一块儿，已经有几千上万人的样本，他发现用过司美格鲁肽的人比没有用过司美格鲁肽的人，阿兹海默症的风险降了非常多，降了有一半。当然这个数还很小，虽然有几万人用过，但在相对有限的时间里面，有新的阿兹海默症案例的只有几十例，它可能就是几十比几十，它认为这个风险降了一半。同时它在丹麦有一个很完整的国家级的医保病历体系，在这里面它发现长期用GLP-1，不仅是司美格鲁肽，几十年用GLP-1积累、追踪、观察，发现用GLP-1的2型糖尿病患者里面，他每用一年他的阿兹海默症的风险就会降低10%左右。所以其实诺和诺德它已经正式的开了，一个司美格鲁肽用于阿兹海默症的三期，这个三期也会在未来一年内读出。如果它真的能够一周一针，能够显著降低阿兹海默症的风险的话，这个市场也是新打开一片蓝海，海量市场。
Yushan: 刚刚霆也介绍了下一代药物有这么多不同解决的方向，我比较好奇，因为中国的研发这些年其实也是迎头赶上，然后也有非常多的全球大药企在中国去买买买。那在减肥药的市场里边，咱们这一些中国的企业，包括亚洲企业，它现在又是一个什么样的位置呢？可能让大家看到一些比较亮眼的进展是什么样的？
郭霆: 中国和亚洲的企业在这里起码占据了半壁江山。就是以口服药来说，礼来的口服药最早其实是日本的中外制药Chugai研发的，礼来向Chugai购买了日本之外商业化的权利，由礼来来进行开发。辉瑞它有两代分子，虽然进展都不是太顺利，但其中的第二代也是向日本一个企业购买的。再往后Merck默克，中国叫默沙东，最近像豪森购买了它的口服小分子药的一个权利来进行全球的合作，首付款也有一亿多美元，在一个临床前，很早期的分子，也是一个相当亮眼的一个合作的一个deal。在注射这方面也有很多企业在积极的出口。比如说恒瑞，它有一个类似替尔泊肽的分子，但他在中国的二期实验结果非常的亮眼，效果比替尔泊肽还好，被几个大的美国的风险投资机构组团包装成了一个新的公司，现在正在美国开发。所以整体上，中国企业、亚洲企业在减肥药的早期管线上贡献是非常丰富。
泓君: 最后也想请霆来总结一下，我们如果去看未来的减肥药市场的话，当然结合到现在临床的进展，最新的三期，未来给大家很兴奋的可能产品出现，未来哪一些是大家寄予厚望的管线？
郭霆: 从下一代的产品来说，大家聚焦怎么样让有效性更往上一个台阶。这里就涉及到几个不同的组合，包括GLP-1和Amylin的组合，GLP-1可能跟其他一些新的peptide (多肽)的组合。我们会拭目以待未来几年会不会有更强更优的疗效的产品出现。实际上，这个疗效已经比较接近天花板。那减肥药疗效的天花板是什么呢？就是bariatric surgery，就是一个缩胃手术。如果你把胃相当一部分切掉，这是以前严重肥胖的一个标准治疗，它一般能达到的一个减重效果就是在25%到30%左右。其实现在的药物已经比较接近这个天花板，但是大家还是在希望不停的摸这个天花板。所有人都想做出一个药，说我是地表最强的减肥药。在这之外，口服药一定是一个很大的赛道。现在大家预期注射药大概在2030年、2035年是一个1000到1500亿美元的市场，口服药可能是一个500亿美元左右的市场。这是一个相当大的市场。第一个药物获批，应该就是在明年下半年。那在之后这里面不同的厂家，不同的分子怎么竞争，这个我们也会拭目以待。同时两个新的战场，一个就是功能性的减肥药，包括对肌肉的保留，对于一些肥胖患者，他的呼吸不畅、慢性肾炎、脂肪肝，能不能够在GLP-1的基础之上，能够在这些其他器官器质性的问题上把疗效再往上推。这也是一个非常主要的方向。总结下来就是如果看未来5到10年的话，可能一些基本功能性上的需求，会被司美格鲁肽和司美格鲁肽的仿制药所占领。但同时许多新一代的药物会去切割很多新的细分市场。
Yushan: 我们之前减肥药的讨论中，并没有太多提到这个Compounding Pharmacy（复方药房），也想请霆来展开讲一下。Compounding Pharmacy做的又是什么东西？为什么它的这一些产品和诺和诺德的正牌的司美格鲁肽之间是一个什么样的关系？包括最近可能一些监管的变化和未来的趋势。
郭霆: 对，Compounding Pharmacy可能在美国生活的人都有一些体感。你在电视上，包括在纽约的地铁看到很多广告。因为司美格鲁肽和替尔泊肽都是专利药，在专利保护期间，仿制药按道理是不能上市销售的。但是FDA的法规有一个缺口，如果你这个药产能受限，供不应求，这个时候药房它实际上是可以通过它自己的渠道去买原料药，就是同样的活性成分的化学药品，可以通过自己的配置放到针管里卖给患者。这就是所谓的Compounding Pharmacy（复方药房）。因为司美格鲁肽、替尔泊肽长期以来一直在FDA的产品短缺的药物名单上，所以Compounding Pharmacy一直大行其道。没有一个完整的统计，但去年许多市场分析认为，它可能已经占据了整个减肥药市场的5%到20%左右的这个量，是相当大的一个量。这里面的龙头Hims & Hers，砸了巨款在美国做了很多的广告。这里就涉及到很多的政策博弈。从礼来和诺和诺德的角度，它肯定想要让FDA尽快地制止Compounding Pharmacy售卖盗版的替尔泊肽和司美格鲁肽。FDA最近正式地把这两个产品从产能短缺的药品名单上拿掉了。但是Compounding Pharmacy也不停地在做一些政治上的博弈，它们肯定是希望FDA延长它们能够在美国销售仿制版减肥药的时间。所以这个博弈还在进行。同时这届新的政府它的一些态度，大家还在观察这个博弈到最后会怎么样。现在还不是特别清楚。
Yushan: 咱们提到Compounding Pharmacy，我不知道怎么翻译比较合适，可能我们说它是个定制药房或者是成分药房。也想请霆来解释一下，它去买这个原料药，它是跟谁买呢？这里边大概是一个什么样的产业链的结构？它是买了原料药之后，它直接放到注射针剂里边，不涉及其他的进一步原料药到成药的一些技术问题吗？
郭霆: Compounding Pharmacy它是怎么做司美格鲁肽的药的呢？你们猜他是从哪里买的？
Yushan: 中国吧。
郭霆: 对，中国是全世界原料药产能大国，在很多品种上占到产能的1/3、一半更多。虽然没有官方的统计，但是中国前5到10的多肽产业龙头，应该占到美国Compounding Pharmacy的司美格鲁肽和替尔泊肽的绝大多数。这些企业它以公斤级出口卖到美国之后，经过层层分销到了Compounding Pharmacy，是一个很高的利润在卖给患者。所以为了制止Compounding Pharmacy的竞争行为，除了向FDA告状，希望让FDA直接制止Compounding Pharmacy的侵权之外，最近礼来和诺和诺德也非常罕见地推出了直接向患者销售的渠道。它们以一个相对低的价格，差不多是400到500美元来销售正版的替尔泊肽和司美格鲁肽。这个价格相对很多的Compounding Pharmacy就比较有竞争力。
Yushan: 像Compounding Pharmacy，它们买这个原料药可能大概是什么样的成本价？它做过一番改造之后，卖出去又大概是什么样的价格水平呢？
郭霆: 它是以公斤级，这里面就涉及到很多的换算。但一般是一公斤的原料药，它可能以几千人民币买。这个加价是非常的高，肯定很便宜。
Yushan: Compounding Pharmacy它把这个卖出去，一个月的剂量，肯定这个里面也是有多有少，大概它会在一个什么样的范围呢？
郭霆: 我看到的广告是小几百美元一个月。
Yushan: 如果是小几百美元的话，这两大巨头的直销模式，可能它的价格也有一定的可比性，但是它又是正品，所以它也期望可以从这个里面抢到一些份额。
郭霆: 对，是的。
Yushan: 中国又是一些什么样的人在供原料药呢？
郭霆: 中国有大大小小非常多的企业，它能够做司美格鲁肽和替尔泊肽的原料药。大的包括上市的龙头，像药明康德、蓝帆、翰宇等等，它都能做。小的没有上市的那就很多了。有的它已经达到了FDA仿制药的水平，在FDA有备案，叫DMF备案。有一些它没有达到的FDA DMF备案的水平，在现有的法规条件下，在Compounding Pharmacy还没有被FDA执法要求停止销售替尔泊肽和司美格鲁肽的情况下，实际上都能够通过各种各样的渠道卖到美国。所以诺和诺德它向FDA做的argument（解释）就是，这些药它不是正版。诺和诺德它有一个相对保密的生产流程。司美格鲁肽是一个比较复杂的分子，它是一个多肽，它有三十几个氨基酸。它在生产过程中，它是用一个发酵工艺，在细菌里面长出来之后，再做一系列的化学修饰，延长它的半衰期。它是一个相对复杂的生产过程。它的这整套的生产流程，其实是有很多的专利保护的。中国这些企业生产的药品，从严格的化学角度上，它不一定能够100%的跟司美格鲁肽完全一样。但从Compounding Pharmacy和患者的角度，它们可能体感上是说，我打下去可能跟司美格鲁肽效果也差不太多。所以这里面就涉及到一系列法规的博弈。
Yushan: 正版的药跟Compounding Pharmacy跟仿制药，最终在效果上，比如说它的有效减重跟它的副作用上会有什么样的区别吗？
郭霆: 如果你问诺和诺德，它会告诉你这些盗版的药它没有经过严格的临床实验验证，是有一定的风险的。如果你问一个医生，实际上在美国有很多华尔街的投行和投资人做很多医生的问卷调查，20%的医生都给患者介绍过Compounding Pharmacy。这些医生他自己也知道这些药它没有经过FDA最严格的仿制药一致性评价，但是很多患者他没有相应的医疗保险，他需要他付不起。所以其实医生来说，他心里可能也都知道，药效是差不多的，但是它总是有一个风险在。如果Compounding Pharmacy它的供应链是比较高质量的，它从比如说中国的头部药企买原料，它整个流程非常的安全，整个物流的过程，相应的温度，相应的安全性得到保证，那问题确实是不大的。但你就没有办法像一个已经获批的药品这样，有一个严格的审计，严格的追踪，它保证这个药它一定没问题。
泓君: 简单来说就是质量管控的环节不一样。配方、原材料这些它都是比较好模仿的，只是说你在每一个过程中，是不是精确做到了跟原配方一模一样，这个是不确定的。
郭霆: 对，是的。
Yushan: 对，我们刚刚正好提到仿制药，简单跟听众解释一下Compounding Pharmacy跟仿制药的区别。
郭霆: 不一样的。仿制药是FDA有一套严格的流程，中国其实已经完整的采用了FDA的这套流程，它的标准就是一致性评价。FDA要求你做仿制药的药企，它有一套完整的数据，在临床前，在分析上我要各种各样的角度证明我这个药跟原研药是完全一样。同时一般还要在临床实验里面验证，我打到一个健康人里面，看我这个药在人体内的浓度分布，看药效。经过这么一套流程之后，FDA就说你这个仿制药是跟原研药等效的。但Compounding Pharmacy没有。Compounding Pharmacy本来是一个应急的办法，就是说我这个药是shortage（短缺的），患者急需，没办法，药房你自己想办法，如果你能够从什么地方买到，你就给患者用。所以司美格鲁肽、替尔泊肽，其实上是这些Compounding Pharmacy钻了这么一个空子。
Yushan: 司美格鲁肽或者GLP-1的这个药物，它最早的专利到期预计是在什么时候呢？可能从这个之后仿制药才会疯狂地卖起来。
郭霆: 对，它在世界各个地方不一样。其实最快的专利到期就是在中国，中国在两三年后就会到期。所以中国会是全世界第一个司美格鲁肽可能有仿制药的市场。很多业内人士也在观察这个市场会怎么演化。因为原研药它毕竟比较贵，司美格鲁肽在中国一个月大概1000人民币上下，仿制药它可能可以打到小几百，甚至一两百，如果产能跟上来的话。这会不会让更多的患者愿意用这个药？这就是一个很有意思的问题。欧洲应该会是接近2030年，美国应该会过了2030年，可能是在2033到2034年。这个问题之所以复杂，是因为所有这些药它不是一个单一的专利，它有一系列的专利在保护它。最早的专利和最晚的专利过期的时间可能会差十年。具体哪个专利能保护最后这么大的一个品种，一定是仿制药企和原研药企会有一个非常剧烈的在专利法上博弈的过程。
Yushan: 所以说如果中国在2到3年后就可以专利过期，然后仿制药开始非常蓬勃地发展，我们现在设想一下，会不会中国可能到2030年之前就已经是一个仿制药非常泛滥，大家都可以享受很低价去使用GLP-1药物的红利？但是反观美国，可能它像刚刚霆提到2033年、2034年以后才会到期，然后同时又有不断涌现的新的下一代的GLP-1药物，美国市场就完全变成了一个可能还是相对高价竞争，而且同时有各种各样的新的产品上市。但是中国市场，可能就变成了仿制药一片混战的市场。有可能是这样的一个格局吗？以及中国如果是有这么多便宜的产品的话，它又如何可能会反向作用于美国市场和美国消费者他们的心理呢？
郭霆: 这就涉及到几方面的博弈。一个是仿制药和原研药的博弈。一个是第一第二代产品和第三甚至是第四代产品的博弈。第三个维度就是在现实生活中，绝大多数的患者用司美格鲁肽也就用6到12个月。就2024年诺和诺德自己说过，它的减肥药的司美格鲁肽这个品牌Wegovy，在市场上平均使用差不多6到8个月。糖尿病的司美格鲁肽可以使用超过四年以上。所以减肥药很多人他可能就用一阵子，体重控制下来以后他就不用了。我相信仿制的司美格鲁肽到来的时候，一定会有很多人因为便宜了，所以他会选择用仿制药。你想在中国一个月1000块人民币，在美国你完全自费的话，现在是500美元左右一个月。即使你有医保，也符合它的适应症，一个月要自费的部分可能也是小几百，还是相当贵的。有仿制药的话，这个成本就会大量降低。所以从药厂的角度，它的策略就是进一步的去切这个细分市场，用各种各样新的下一代机制来把各种各样的次生需求发掘出来。
泓君: 最后还有一个问题，因为我记得刚刚开始司美格鲁肽上市的时候，它会有一个供应链短缺的问题。现在供应链会是一个问题吗？
郭霆: 现在供应链已经不是问题了。起码从产能上来说，礼来和诺和诺德两家已经向FDA拍胸脯保证说，我的供应链都没有问题。它不仅是整体供应没有问题，它还保证需要每一个剂型的供应都没有问题。因为使用这些减肥药，它都需要患者经过一个dose titration（剂量滴定）。比如说我从0.5爬到1，1缺了这个患者就没法用药，即使我有很多0.5也不行。所以之前诺和诺德的供应链的问题，很多时候是我有这个剂型就缺那个剂型，它整个SKU的管理，它没有做到充足的供应。现在这些供应都没有问题了。不过最近特朗普的关税和对于pharma supply chain（药品供应链）的一些调整，会不会对供应链造成新的压力呢？我们还有待观察。比如说公开信息，礼来的替尔泊肽有挺大一块原料药应该是从中国生产的。如果对于医药产品加很高的关税，这里会不会有什么供应链的变化？这个是我们需要去观察的。我感觉这个概率不高。因为从药厂的角度来说，这些药的利润都非常的高，它即使要亏钱，而且这里又是患者等着用药的关系，它有很强的社会舆论在监督。所以它即使亏钱，它也只能抹着眼泪把药往美国运。它跟iPhone不一样，iPhone断货就断了，我觉得这个太贵了，不行。但这个药要是断了，我说我少一个患者，我少挣500块，这些企业它的社会舆论会非常的难堪。所以我觉得大概率是不会，但是我们要观察。就是现在整个特朗普关税战，整个药的产业是从里面是豁免的，所以暂时还没有影响到，对不对？
郭霆: 是的，对。
泓君: 不知道我们节目发出来的时候会不会有一个更新，但到目前为止，医药产业还没有被波及到。
郭霆: 刚才那个霆既然提到这个，其实我想再跟进问一个点，就是基于公开信息，就是刚刚霆提到说礼来的替尔泊肽，它有一些有效成分API（原料药）是在中国生产的。像诺和诺德它说它也可以保证供应，它的API包括它最后的DP（药物成品），它的公开信息里边有提到它是已经完全是比如说美国或者欧洲的供应链吗？还是其实也会有一些是依靠中国的进口？
郭霆: 对，它是没有中国供应链成分的。
Yushan: OK明白。
泓君: 好的，谢谢霆和Yushan。
郭霆: 谢谢你们。
泓君: 好的，这就是我们今天的节目。我想这期节目整体上的基调更偏向于在减肥药市场的商业分析，不构成任何的医疗建议。如果大家很好奇你是不是应该使用这些减肥药，我建议大家可以去咨询医生。同时我也建议大家听一听我们之前聊司美格鲁肽的那一期节目，我会把节目的链接放在我们的Shownotes当中。当然像嘉宾提到的服用减肥药，它可能会产生很多恶心、呕吐、腹泻的副作用。除此之外，停药还可能会反弹。具体的副作用，大家可以听我们之前的节目，我会把节目的链接放在我们的Shownotes当中。好的，最后欢迎大家通过小宇宙、苹果播客、Spotify、喜马拉雅、蜻蜓FM、荔枝FM、网易云音乐、QQ音乐来收听订阅我们。如果你是通过视频渠道来看我们播客的话，可以在YouTube或者是哔哩哔哩上搜索硅谷101播客来关注到我们。然后我们一些节目的文字版本也会发表在我们公众号硅谷101上。我是泓君，欢迎大家持续的关注我们，感谢大家的收听。