大家好，我是清华大学基础医学院艾滋病综合研究中心的张林琦老师。在过去30多年的学习工作生涯中，我一直聚焦于艾滋病的研究，并对**艾滋病（病毒）**如何致病产生了极其浓厚的兴趣。艾滋病（病毒）是我们人类的天敌，是导致艾滋病的元凶，是我们强大的对手。在这场厮杀中，人类能够胜出吗？我们新兴的现代科学技术能否为我们出奇制胜，为我们的健康保驾护航？希望大家听了我的汇报之后，能够感受到我们科学家的信心和底气，也希望跟大家一起来为终结艾滋病做出努力。

认识艾滋病毒：微小对手的强大智慧

大家听说过艾滋病毒的人很多，但真正看到过艾滋病毒的人肯定为数不多。这张图显示的是在电子显微镜下所看到的一个病毒的状态。病毒是非常小的一个个体，它的直径差不多也就在100纳米左右，但它有一个非常有规矩的、三维的立体结构。可以看到它是一个球形的，外边是一个脂质体包裹的病毒的膜，上面有很多蛋白质。这个蛋白质对于它来说，感染什么细胞、进入细胞是非常非常重要的，是它的GPS，也是我们体内抗体反应的一个主要靶标，用于封堵病毒，不让它进入细胞。在中间那个黑色的、有点像玉米豆的形状的是它的内壳，包裹了它自己的遗传物质。

从个头上来比较，像我们人平均身高1.7米左右，艾滋病毒才100纳米直径，所以我们相差差不多有1000万倍。它的遗传组成，我们人类差不多有10的9次方个碱基组成，是10亿个碱基片段，但是艾滋（病毒）只有10的4次方，相对差了10万倍。千万别低估了这么微小的生物的能力，它能够利用我们的人体作为它的复制机器，并且置我们于死地。你想想它的能力和智慧是非常值得研究和学习的。

要理解这场与艾滋病毒的较量，我们首先需要认识这个微小的对手。

艾滋病爆发：历史的回响与公共卫生的警示

艾滋病对我们人类健康影响的警报，是首先从美国西部旧金山和东部纽约的男同人群中拉响的。当时美国疾病控制中心在1981年6月和7月先后发表了在这一类男同性恋人群中极其罕见的机会性感染和肿瘤，包括卡氏肺囊虫肺炎以及卡波西肉瘤。后来流行病学研究发现，这些感染者基本都在大城市里，性非常活跃，性伴侣也很多。并且后来又发现这些感染者不仅仅局限在男同里，还集中通过输血献血、母婴传播、吸毒人群里都可以看到。

在这个疾病爆发初期，有点像我们新冠爆发初期一样，整个科学家，特别是流行病学家，开始像侦探一样去猜想到底这个东西是什么。后来认为可能是一个传染病。果不其然，不到两年时间，全球科学家努力就分离出来了真正导致艾滋病的艾滋病毒。其中最突出的是法国科学家，他们从感染者的淋巴结拿来研磨，在体外跟细胞培养，培养出来了我们现在知道的艾滋病病毒。由于他们的突出贡献，也于2008年获得了当年的诺贝尔医学和生理学奖。

当时艾滋病的爆发在西方社会，特别是美国，带来了巨大的冲击，首先就是恐慌。人与人之间的正常接触，握手、接吻、拥抱，都变得非常奢侈。同时，这也是我们公共健康政策的巨大错位和失误。上个世纪80年代，大家都觉得传染病OK了，我们解决了，有了疫苗，可以相安无事了。但是真正的传染病隐患，实际在我们高兴、放松警惕的时候突然出现了。当然，我们的慢性病肯定是非常重要的，像我们的心血管疾病、神经退行性疾病，还有很多其他的代谢性疾病确实困扰着我们，但是传染病的忽视造成了这种疫情的爆发。

这张图显示了当地老百姓为了纪念逝去的同胞们，把他们的名字写在一个毛巾上，铺满了华盛顿整个Mall的区域。中间的图是要强烈呼吁要在科学研究上多投入，研究这个疾病的治疗方法、预防方法，同时不要听谣言，要找事实，不要对男同性恋有歧视。

在认识了病毒的本质后，回顾其在全球范围内的出现与传播，更能理解其对人类社会造成的深远影响。

全球与中国的艾滋病流行现状

现在我们知道，艾滋病自从爆发开始，在全世界范围内疯狂流行，主要是根据它的传播方式有关。它主要传播方式有性传播、血液传播，还有母婴传播。当然，不同地区的高危行为不一样，传播方式也不一样。你比如说在东欧是以静脉吸毒传播的；西欧和欧洲是以异性和同性传播的；在非洲是以异性传播的。在全球范围内，根据世卫组织发的数据，到现在为止，全球大约有9100多万人感染了艾滋病毒，其中4400万已经因此而死亡了，现在存活的大约4000多万。全球艾滋感染的重灾区是在南部非洲。记得当年我去南非参加当地的Medical Research Council的一个会议，顺手就把它边上的一个报纸拿来看到，正赶到2007年的情人节，当时的报纸都推荐给情人节礼物是一个艾滋诊断的试剂，并且在同一期报纸上刊登了当地一个医院的护士，七个人里边就有一个人感染艾滋。所以你可以看到，一个社会如果被艾滋病感染到这个程度，对于它的健康状况、对于社会的稳定和社会的发展，会造成多么严重的打击。

咱们国家艾滋流行状况一直处于比较低水平的流行，但是它的组成成分、人员的成分发生了非常大的变化。今年到去年的研究结果表明，咱们国家的高危行为已经从过去的非法采供血和静脉吸毒，变成了性传播。性传播已经占咱们国家传染的98%以上。由于它隐蔽性很强，防控起来非常非常地困难。并且从我们的人员构成比来看，有很多年龄比较大的和年轻人的趋势还是有增长的。

了解了全球概况，我们再聚焦于中国艾滋病的具体流行状况及其防控的特殊挑战。

投身艾滋研究：偶然与必然的抉择

那我是怎么就进入到艾滋病这个研究领域来呢？一下就做了这么多年呢？其实说起来也非常地偶然。大家肯定听说过“嫁鸡随鸡，嫁狗随狗”这种说法，但是在我们的领域里面，叫“嫁老师”那就是随老师了，特别是从研究方向来看。当时我被英国爱丁堡大学接受博士生之后，当时主要是由于导师是一个做传统遗传病学研究的。后来由于艾滋病的爆发，他也积极参与艾滋病的研究，去做它的遗传进化变异。后来到了英国之后，老师就说：“我们一个项目，前两个博士后都没做出来，你试试。”当时的项目是什么呢？是希望能够检测到病人血液里病毒的那个量以及它的遗传序列的变异。所以我就当时遇到很多的困难，语言、知识什么都不到位，但是特别刻苦，读了很多的书。最后出了一个特别聪明的绝招，就在世界上率先把艾滋病病毒的遗传序列，特别是血液里复制的病毒的序列，第一个拿到手。并且极其地惊讶，发现在一个感染个体里边，没有一个艾滋病病毒的序列是一样的。你想这种变异方式是我们现在流感病毒、寨卡病毒，刚才晓光老师讲的，那不知道变异（是它们的）上百倍、上千倍。

后来由于这些出色的工作，文章也发表了，博士学位也拿到了。然后就给当时冉冉升起的新星在艾滋领域——何大一博士——去投了一个简历，希望能到何博士那去做博士后工作。没想到第二天就接到了何博士的传真。那个时候还没有邮件，也没有微信，也没有什么其他的，希望我去纽约工作：“Welcome to New York”。当时特别特别地激动，为什么？因为何博士的实验室是世界艾滋领域的顶尖实验室，它不仅包括基础研究，还有临床研究。所以就这么一来，一晃就30多年。

正是面对这样的挑战，科学家们，包括我自己，是如何一步步深入艾滋病研究领域的呢？

病毒的生命周期：逆转录与整合的奥秘

在这个过程中，我逐渐对艾滋病病毒的智慧产生了非常大的兴趣。因为艾滋病毒像我刚才讲，它是一个非常小的个体，但是它能够感染我们的细胞，然后又逃逸我们的免疫反应，使得它能够在这个世界上代代相传。它的智慧和能力是非常需要我们学习的。如果有一天我们能够在我们强大的基因上，也学习一些艾滋病的本事，那我们是不是能够就长寿不老了呢？青春永驻了呢？

所以在艾滋病研究过程中我们知道，被艾滋病病毒感染之后，它不是马上就得艾滋病的，它是一个时间的漫长的过程，平均起来差不多需要10年左右。当一个个体被感染艾滋病之后，它可以感染我们的T淋巴细胞，使得T淋巴细胞持续性地降低。降低到一定程度，我们免疫系统就丧失了，所以会引起很多的机会性感染和肿瘤，包括我刚才说的卡氏肺囊虫肺炎还有卡波西肉瘤。现在我们知道，这个艾滋病到底是什么东西？它确实是由于艾滋病毒感染引起的CD4淋巴细胞免疫功能缺陷的一种综合性的免疫性疾病，致使整个人体免疫功能遭到破坏，最终丧失了对各种疾病的抵抗力而导致死亡。它实际上是一个免疫缺陷症。

那从病毒学来看，艾滋病毒像其他病毒一样，一定要感染我们的细胞，通过利用我们的细胞复制子孙万代才能存活。其实我们的细胞对于艾滋病病毒，对于任何病毒，都是极其恶劣的环境，它不可能进来像进入无人之境一样。所以可以看到，对于病毒的进入细胞整个过程，实际上是在研究病毒学里非常重要的。你比如说病毒它表面那个蛋白，一定要跟它特定细胞的这种受体结合，CD4 CCR5结合，它才有可能把它的膜跟细胞的膜进行融合，然后把它的遗传物质注射到我们人体来。对于艾滋病毒来说，这个步骤是由于它的一个特定的酶来实现的，把它的遗传物质RNA转变成为DNA。因为我们常规的生命信息流是从DNA到RNA，然后到蛋白质的，但是它这是从RNA到DNA，它是一个反转式的，所以我们管它叫逆转录病毒。并且逆转录病毒本身酶的复制的精准率是特别差的，它复制过程中会产生很多的错误。这种错误反倒帮助了病毒逃逸我们的免疫识别和药物识别。当病毒反转录之后，它还可以利用另外一个特别奇葩的功能，叫整合酶，把它的基因物质整合到我们人类的染色体上。从那一刻起，病毒就变成了我们人类细胞的一部分，永远出不去了，除非这个细胞死亡。然后在特定的情况下，病毒又可以激活、组装，然后释放到细胞外。

大家可以看到，了解这个过程，其实是一个几代人努力的过程。我刚才描述得像特别清楚，实际上我们仍然是在学习过程中，是基于先辈的共同努力。所以科学精神需要传承，科学家更需要前赴后继。

理解了病毒的复制策略，我们才能更好地设计对抗它的方法。

抗病毒药物的革命：从绝症到慢性病

幸运的是，对于艾滋病毒在体内细胞复制过程的研究，科学家们研发出来几十种抗艾滋病病毒的药物。不可想象的，如果你把其他的抗病毒药物都加起来，也抵不上抗艾滋病病毒药物种类多。这些药物的组合，对艾滋病的抑制起到了令人惊艳的结果。何大一教授是我前导师，在早期发现这些药物以及使用药物整合的时候，发挥了巨大的作用。并且由于他的这些研发，成功获得了《时代周刊》1996年的风云人物。中间的Magic Johnson是他的病人，并且他对公开自己艾滋感染的这种状况，推动大家认识艾滋、同情感染者、帮助感染者，发挥了巨大的作用。

左边这张图，其实是在这个清华百年校庆，我跟社会学院的景军教授和何大一博士一起，在我们清华开展了很多的科学研究。大家看我当时还是挺年轻的。现在我觉得，如果晓光老师那是叫“为‘（白纹）伊（蚊）’消得人憔悴”的话，那我这是不是应该是为“艾”消得人憔悴？在这些药物的实施之后，大家可以看到，对于体内病毒抑制活性超级地牛掰，几个药物整合起来，能够把病毒抑制的程度是99.9%，差那么一点。并且在很多感染者里，外周血里头都没有检测到病毒。这对我们的生活方式和整个艾滋的防治起到了巨大的推动作用。

首先一点，就是把我们过去判了死刑的艾滋病，转变成一个可控的慢性病。此外，由于感染者体内的病毒载量非常低，也大大地降低了人与人之间的传播。更牛掰的，我们传统意义上那个药，只是得了病之后才吃。现在这些药可以用预防来用，包括Truvada的，也包括最近Gilead研发的一个叫Lenacapavir的药物，用了它之后，半年打一针，可以100%预防艾滋病的感染。所以你可以看到，科技的进展，实际上是守护健康的最根本的逻辑。

尽管药物极大地改善了患者的生活质量，但要实现真正的根治，我们仍面临严峻的挑战。

治愈的终极目标：攻克病毒潜藏库

但是在这么有效的药物面前，没有一个现代的药物能够根治艾滋病。很多病人必须终生服药，才有可能达到抑制病毒的效果。一旦停药，病毒会在两周、一个月内迅速反弹。那现在问题是，为什么会反弹？怎么反弹？什么细胞在负责这个反弹？我们有可能找到这些细胞，精准识别、精准杀伤，而达到那个治愈艾滋病最后一公里的目标吗？

所以经过很多科学家的研究，发现在体内有一群细胞，它就是主要负责这些反弹的。并且这些细胞，我们管它叫潜藏的细胞，就是艾滋病病毒那个红颜色的，在我们那个染色体上，它是一个潜伏的状态。虽然我管这叫“根治艾滋病最后的一公里”，但是这个一公里可能是最艰难的一公里，跟我们爬山的珠穆朗玛峰的最后100米，可能要花好几个小时一样。并且这个最后一公里，它至少需要我们的“临门五脚”。这个“临门五脚”是什么意思呢？就要首先要发现这些潜藏的细胞有没有特意的这种标签；第二个就是要对标签的这些细胞给它激活，希望它艾滋病病毒能释放出来；第三个就是它真正释放出来之后，我们要看它那个标签是啥；第四脚，我们才能对它那种真正地复制的、那个标签的病毒细胞产生杀伤；第五脚，那我们还要验证我们的杀伤效果如何。所以你可以看到，虽然是最后一公里，这五脚确实很艰难。

那同学们肯定就问了，那张老师我们到哪了？我们这五脚到哪了？我们这五脚第一脚都没实现。在体内潜藏的细胞，我们现在都不知道它长什么样子，它有什么样的标签。但是这种艰难程度是难不倒科学家的。我们虽然还在努力奋斗，在过程中我们也发现了很多特别有意思的现象。其中一个就是这个临门第四脚，如果我们一二三脚都实现了，那我们第四脚有没有更有效地杀伤这些感染细胞呢？所以现在在我们的领域里面，免疫介导的杀伤是非常重要的前沿科学。不仅肿瘤、自身免疫，以及传染病，都可以在体外把我们的细胞进行优化，放上识别艾滋、肿瘤、自身免疫那些靶细胞，进行精准的识别和杀伤。这是一个非常重要的策略。同时有很多科学家，特别是在深圳湾实验室，刚刚回来的单梁老师，发现了一个非常重要的开关，可以使得感染艾滋病的细胞自杀。他们现在正在集中精力，如何加快准确地把这个开关打开之后，使得艾滋病病毒能够，不仅仅它出不来，而且要死在我们感染的细胞里面。所以大家可以看到，科学的进展，它时刻会产生一些新的创新的思维，为我们未来的目标赋能加持。

在探索治愈的道路上，科学家们也从自然界和少数特殊人群身上获得了宝贵的启示。

探索治愈的钥匙：基因变异与免疫奇迹

其实科学界有的时候也会碰到特别小概率事件，这种小概率事件也会触发我们更多的想象和创新。跟大家分享两个特别有意思的小概率事件。

一个就是CCR5基因的缺失。大家知道CCR5基因是我们艾滋病病毒进入细胞非常重要的一个受体。当时我在纽约的时候，我的一个研究同事他就是一个同性恋，他特别关心他这个族群的健康状况。所以他从他的同伴里十几个人抽了十几管血，然后到我们实验室来，跟艾滋病毒混在一起，看看他的细胞能不能被艾滋病病毒所感染。后来非常惊奇地发现，其中有两个人的血液细胞跟艾滋病毒混在一起，不管你加多少病毒，都不会被感染。后来经过深入的研究，有一个惊奇的发现，这些人这个CCR5基因是天然的缺失。由于这个基因的缺失，他天然地对艾滋病病毒具有抗性。

由于这个发现，全球开展了很多大面积的人类遗传学研究，发现这个基因的缺陷大多数都在欧洲，并且以北欧为多，有的基因frequency可以高达10%-15%。很遗憾，在我们亚洲、在非洲根本就不存在。当然为什么这个基因的概率在欧洲那么高？可能是在我们人类进化走出非洲之后，也许由于什么原因这些基因被选择了，这些个体被选择了。但是无论怎么样，由于这个基因的可清除性，所以就带动了一批跟CCR5基因相关的科学研究和治愈策略。有很多小分子药物就针对阻断这个受体，病毒就进不来了。当然最牛掰的还是一个骨髓移植的策略，就是如果我是一个供者，我的CCR5基因自然缺失了，那如果我的骨髓供给一个艾滋感染者的话，把他的免疫系统彻底换一遍的话，那这个感染者不是也变成了一个天然的抗艾滋感染者？这个想法实际上是一个德国科学家基于领域的研究而综合起来的。所以他就在柏林病人上开展了研究。柏林病人他是一个白血病的病人，又是一个艾滋的患者，所以他就是出奇设想，把他进行了骨髓移植，他的供者就是一个CCR5基因缺陷的供者，而实现了对这个病人的根治。这类方法现在全球已经有十几个了，但是由于这个方法，它骨髓配型概率特别低，再加上它的成本高、风险大，所以它无法推广。但是这个概念使得我们，如果你要有方法把这个基因进行修饰编辑的话，那你很有可能利用自己的干细胞，然后回输给自己，就不会那么难了。那现在日益兴起的基因编辑，使得我们在敲除这个基因方面取得了很大的进展。我们实验室也在开展这样的工作，希望在不远的将来能够给大家带来更好的消息。

第二个惊喜，就是在众多的感染者面前，有极少数一些感染者，他没在抗病毒药物治疗情况下，也可以维持健康状态，保持长期的disease free，不得病。后来对这些感染者的研究，发现他们体内有非常强大的免疫反应以及它的抗体的反应。抗体是什么作用的呢？抗体分子在我们血液里差不多有10%的比例，这些抗体就可以结合到艾滋病病毒上，而阻断它感染细胞。所以这些抗体是非常非常重要的。当然最令人兴奋的是发生在北京，跟北京佑安医院我们合作，然后我们入组了上百个艾滋感染者，对他们的免疫状态我们进行了多层次的评估，最后发现其中有五个感染者也具有非常超级牛掰的抗体反应。更奇葩的是其中一个感染者，他在感染3到6个月期间就可以产生特别强的免疫反应，这比存活十几年二十几年那还要惊艳。因为什么呢？因为如果我们能够搞清楚为什么这个感染者能够在这么短的时间内产生出这么强大的免疫反应，那给我们研发药物和疫苗都会有非常重要的指导意义。所以这个感染者非常地配合，跟我们在一起进行交流，也无私地奉献了很多血样本。我们对他的遗传病毒免疫正在加紧研究，希望能够利用这个突破点来研发成功新一代的药物和疫苗。

面对人与病毒之间复杂而持久的关系，我们最终的感悟和努力方向是什么？

应对挑战：全球合作与科学的韧性

但是在所有最有希望的时候，这个突然事件发生了。发生的是什么？是美国政府对很多现行的艾滋研究项目以及公共卫生项目都进行了大幅度的资金削减，使很多人又开始没工作了，实验室关门了，还有很多这些支撑的社会组织也没有很多的药物和方法继续维持下去了。像这种逆全球化的趋势，给我们造成了很大的不确定性，特别是对我们四十几年来所取得的成绩，造成了巨大的威胁。所以作为科学家、作为公共健康的专业者和我们的公民，一定要大声疾呼。大家可以看看，现在我们每天在天空上飞的10万架次的飞机，以及我们全国、全世界这种传染病的热点爆发，我们怎么能够独善其身呢？

为了夯实加强在全球范围内的科学家的合作，我们最近与哥伦比亚大学的何大一博士、墨尔本大学的Sharon Lewin博士、还有香港大学的K·Y·Yuen博士、陈志伟博士，以及新加坡国立大学的王林发博士，还有我们广州实验室的钟南山院士，我们共同成立了大流行防控科技联盟，其主要目的就是要加强国际合作，作为全球传染病国际合作的典范。

人与病毒的共进化：迈向最终的胜利

其实人跟病毒的关系是千丝万缕的。特别是在2001年，全球第一次公开我们人类基因组的信息的时候，发现我们人体基因组8%跟艾滋病病毒那类的基因是非常像的。说明什么？说明我们人也没那么地纯粹，8%是病毒。说明在基因水平上，人与病毒的斗争是非常持久，也是非常惨烈的。有些这些基因在人类基因组上作用是正面的，有些是负面的，大多数都不知道（是什么作用）。上天造物确实是几亿年来的选择，共同进化的结果。所以我们必须得要敬畏大自然，要热爱大自然，然后要防止那些破坏自然而导致病毒跨种传播那种机会。然后要高兴地健康每一天。这是最简单也是最朴实的感悟。但是大家千万别忘了，艾滋病毒是我们的一个天敌。我们必须利用所有的智慧和能力，一定在艾滋基因和人类基因的这种无硝烟的战场上最后胜出。让我们大家一起努力。谢谢。