体内CAR-T：医药行业的“第二次热潮”

Yushan: 对生物医药行业有所关注的朋友可能会注意到，从2025年开始，体内CAR-T这个方向突然火了。全球头部的跨国药企，包括阿斯利康、艾伯维、吉利德、BMS等，都开始密集出手，收购核心管线产品还处于临床早期的体内CAR-T公司。

进入2026年之后，这股热潮还在继续。以减肥药替尔泊肽闻名全球的礼来，近期以最高可达70亿美元的总金额收购了Kelonia公司。被收购公司目前最领先的管线KLN1010是一款面向复发难治性多发性骨髓瘤的体内CAR-T疗法。与此同时，很多听众更熟悉的可能是体外CAR-T，这类疗法在中国一针的定价高达百万元人民币。

大家好，欢迎收听《硅谷101》，我是Yushan。今天我们非常荣幸邀请到Eureka Therapeutics的创始人兼CEO 刘诚博士。先请刘博士和听众打个招呼。

刘诚: 大家好。我所在的Eureka Therapeutics从2014年就开始做CAR-T的工作，我们主要专注用CAR-T来治疗晚期实体瘤，最前沿的是肝癌，目前在美国处于临床二期。我个人早年也做过多发性骨髓瘤的体外CAR-T生产。我认为体内CAR-T掀起了医药行业对该领域的第二次热潮，这对整个行业将带来非常积极的影响。

什么是CAR-T：解铃还须系铃人

Yushan: CAR-T被看作可能改写癌症治疗的技术。首先请教刘博士，CAR-T到底是什么？

刘诚: 这个话题特别有意思，我想先从哲学领域去解释。现在的化药、生物药、抗体、ADC，基本思路都是用外力杀死肿瘤细胞。而CAR-T的实质是用患者自己身上的免疫细胞，借助人的力量进行基因改造，来增强其功能。

用病人自己的免疫细胞来治疗自己的癌症，这在观念上就是一场革命。癌症本身是自体细胞变成了致病源，“解铃还须系铃人”，靠病人自身免疫系统的激活和改造来治病，是最接近终极的治疗方法。

从操作上说，它不是装在瓶子里的化学成分，而是一种细胞治疗。为什么患者的免疫细胞不主动进攻癌症细胞？核心原因是癌症细胞源自自身，免疫系统无法识别，或者免疫原性被抑制了。CAR-T赋予了两个功能：一是通过基因编辑让细胞“看见”癌症细胞表面的蛋白，也就是靶点（抗原）；二是通过工程改造让它在识别后不被抑制，从而主动杀死癌症。

Yushan: 如果翻译成中文，它叫“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。您刚才用“导航系统”来类比，它能引导细胞找到癌症。目前大药企纷纷押注体内CAR-T，这个技术经历了怎样的演进？

刘诚: 10年前火起来的是体外CAR-T。它的制作过程包括：首先通过白细胞分离术提取病人体内的免疫细胞；然后在实验室进行基因编辑和扩增；最后静脉回输。

这在监管上引发过争论：它到底是技术还是药？目前以美国为主的监管部门将其定义为药。但这产生了一个商业矛盾：它是一种高度个性化的治疗，一对一制备，导致生产成本极高、流程复杂。国内常称其为“天价药”，每疗程都在100万人民币以上，药厂由于冷链和质检成本高也不怎么赚钱。为了解决成本和规模化问题，体内CAR-T应运而生。

疗效与成本：从“天价药”到普惠希望

Yushan: 基因编辑和扩增的过程在实验室里完成，进到体内后，量多量少或位置偏差是否会带来风险？

刘诚: 我先讲讲疗效。传统的晚期癌症药如果有10%的疗效，FDA就会批准。但CAR-T针对最晚期的血液病肿瘤，疗效已达到90%，且约40%的病人能生存超过7年，在医学上被视为治愈。

尽管疗效翻天覆地，但成本不可控。体外CAR-T的常规操作流程（Vein-to-Vein）大约需要28天。为了缩短时间，行业尝试过异体CAR-T（Allogeneic CAR-T），即使用健康捐献者的细胞。但实践证明，异体细胞在病人体内会被排斥，存活时间短，疗效远不如自体细胞。

体内CAR-T在理论上是极其完美的解决方案：它保持了用自身细胞治病的优势，但改造手段变成了可以装在瓶子里、大规模生产的药。病人只需像普通静脉注射一样用药，在体内完成制备。

Yushan: 这听起来很完美，但在实践中会有什么挑战？

刘诚: 最大的挑战是专一性。人体有40万亿个细胞，如何保证药物只编辑T细胞而不去改造其他细胞？其次是剂量控制，在体内产生多少合格的CAR-T是不可控的，有点“靠天吃饭”。

但大药企愿意下注，是因为初步临床数据证明了可行性。例如礼来收购的Kelonia，在极少数病人身上看到了非常好的完全缓解效果。如果能走通，制备成本可能降低10倍，从15万美元降到1-2万美元，且回输时间从28天缩短到1小时。

中国优势：工程化能力的“弯道超车”

Yushan: 您提到美国体外CAR-T成本约100万人民币，而中国可以控制在40万左右，主要节省在哪里？

刘诚: 我是药明巨诺的董事长，有些公开资料可以分享。中国CAR-T制备的供应链已经成熟，原料“平替”和人工成本优势明显。

Yushan: CAR-T目前在血液瘤效果显著，但在实体瘤上却比较束手无策，这是为什么？

刘诚: 血液瘤细胞在循环系统中，免疫细胞很容易找到。但实体瘤长在组织器官里，是一个“硬疙瘩”，免疫细胞需要一层层钻进去，这个过程叫浸润。实体瘤的兵力可能是CAR-T的百倍千倍，且存在肿瘤微环境（TME），会分泌因子让免疫细胞“四肢无力”。

Yushan: 最近Jennifer Doudna参与的公司Azalea利用CRISPR技术结合体内CAR-T。这能解决什么问题？

刘诚: 慢病毒载体的基因嵌入是随机的，存在插错位置激活致癌基因的风险。CRISPR想实现定点插入，让质量更可靠、表达更稳定，但它核心并不直接解决实体瘤的免疫抑制问题。

Yushan: 中国在CAR-T研发领域非常活跃，为什么能处于第一梯队？

刘诚: 有三个原因：第一，起步同步。小分子药我们晚了100年，生物药晚了20年，但CAR-T领域中国和美国几乎同步起步。第二，反馈流程快。中国有单独的监管通路支持IIT（研究者发起的临床研究），创新技术能快速在临床获得验证。第三，患者资源红利。中国病人数量大且高度集中在三甲医院，临床试验效率极高。

癌症的底层哲学：细胞社会的“社会问题”

Yushan: 最后想请刘博士帮我们理解一下癌症的本质。

刘诚: 我认为癌症是一个社会层面的事情。人体是由40万亿个细胞组成的和谐社会，分工协作。癌症细胞就是在这个社会里，突然产生了一些“不干活、光吃喝、乱生孩子还到处乱跑”的成员。

由于癌症细胞是“自己人”，免疫系统起初不认为它是坏人。化疗的思路是杀死所有分裂快的细胞，所以会掉头发。靶向治疗和ADC则是寻找癌症细胞特有的抗原进行区分。而CAR-T则是教会警察（免疫细胞）识别这些混在人群中的坏人。

Yushan: 癌症最终可以被治愈吗？

刘诚: 我非常乐观，我认为在20年内可以实现。我定义的“治愈”不是癌症消失，而是不要死于癌症，让它变成一种像感冒一样虽然麻烦但可以治疗、可以共存的疾病。

Yushan: 感谢刘博士的精彩分享，也感谢大家的收听。